作者：首都医科大学附属北京友谊医院  王民 张辰悦 索宇鸿 王宇

肝硬化是门静脉高压最常见的原因。门静脉高压是影响肝硬化患者临床预后的重要因素，其严重程度决定了肝硬化失代偿事件（如食管胃静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等）的发生发展。CSPH是指肝静脉压力梯度（HVPG）≥10 mmHg，此时患者处于代偿期，可能已经存在食管胃静脉曲张，如病情进一步发展可进入到失代偿期，患者的中位生存时间将从大于12年降低至不足1年半。因此，这一阶段成为门脉高压全程管理的关键时期。如何早期识别及干预是这一阶段临床管理的重点。

对于肝硬化患者，HVPG是诊断CSPH的金标准。但HVPG为有创检查，且费用高、患者接受度低；同时，HVPG测定对操作者技术水平和医院设备有一定要求，容易受到肥胖及脂肪肝的影响，因而临床开展受限。2023年，AASLD发布的《肝硬化门静脉高压、静脉曲张风险分层管理的实践指南》指出，如患者内镜下可见食管胃静脉曲张或影像学上存在门体侧支循环，可以诊断CSPH。但是，胃镜检查同样为侵入性的操作，不便于门静脉高压的筛查和监测随访。近年来，利用无创手段诊断CSPH，获得很大进展，并得到一致认同。

2022年发布的Baveno Ⅶ门脉高压共识推荐利用瞬时弹性成像（TE）测定的肝脏硬度（LSM）的方法对门脉高压进行风险分层，即“五分法（Rule of Five）”标准：LSM在5 kPa以下为正常，在10kPa以下排除代偿性进展型慢性肝病（cACLD），LSM为10~15 kPa且血小板（PLT）≥ 150/μl可排除CSPH，LSM＞15 kPa考虑cACLD，LSM为10~20 kPa且PLT ＞150/μl可免除胃镜检查，LSM20~25 kPa且PLT ＜150/μl或LSM＞25 kPa应考虑CSPH[适用于乙肝、丙肝、酒精、非肥胖型（BMI＜30 kg/m²）非酒精性脂肪性肝炎]。但在临床实践中约40%~60%的患者仍未能准确分类。Baveno Ⅶ共识进一步建议：基于TE的脾脏硬度（SSM）可用于评估病毒性肝炎相关CSPH，SSM＜21 kPa和SSM＞50 kPa分别用于排除和识别CSPH。

对于CSPH患者应筛查是否存在高风险食管胃底静脉曲张（HRV）。Baveno Ⅶ共识建议，对于不符合Baveno Ⅵ标准（肝硬度＜20 kPa及血小板计数＞150/μl）的肝硬化患者，若SSM≤40 kPa，也可安全排除HRV，免除胃镜筛查。我国学者对这一算法进行了验证。陈金军教授团队进行的一项纳入504例HBV肝硬化患者的研究发现，相较于Baveno Ⅵ标准，使用Baveno Ⅶ算法可使更多患者安全免于胃镜筛查（39.1% vs. 56.7%，P＜0.001），且HRV漏诊率（2.5% vs. 3.0%~3.8%）相当。对患者进一步随访发现，在代偿性肝硬化患者中，Baveno Ⅶ算法能够安全地排除高危静脉曲张（HRV），避免胃镜筛查和监测的比例可分别提高至61.3%和-3.8%，HRV漏诊率均＜5%。

除TE技术外，利用二维剪切波弹性成像（2D-SWE）检测SSM亦可用于CSPH的早期诊断。一项系统综述和个体病例数据荟萃分析共纳入了17项研究1245例患者，该研究系统评估通过不同的弹性成像技术测量的SSM和基于SSM的算法诊断CSPH的准确性：在600例的TE队列中，与单独的Baveno Ⅶ标准相比，BavenoⅦ标准与SSM联合模型预测门静脉高压展示出良好的性能，并降低了CSPH诊断的灰色地带。但在2D-SWE队列（n=225）中，Baveno Ⅶ模型、Baveno Ⅶ-SSM双向界值模型（SSM21kPa和50kPa）、Baveno Ⅶ-SSM单向界值模型单向界值模型（SSM40kPa）诊断CSPH的阳性预测值为90%~96%，但阴性预测值仅为81%~84%，故尚不足以安全排除CSPH。目前没有足够的数据来评估点剪切波弹性成像（p-SWE）SSM的诊断效能。

基于以上研究结果，2023年美国肝病学会（AASLD）发布的指南指出，通过TE测量的LSM（或存在已验证的非TE方法的阈值）和血小板计数，可以无创诊断CSPH。满足以下条件之一即可诊断为CSPH：LSM ≥25 kPa；或LSM为20~24.9 kPa且PLT＜150 /μl；或LSM为15~19.9 kPa且PLT＜110 /μl。

2023年一项纳入2508例慢性肝病患者的研究显示：LSM（基于FibroScan）的动态变化可预测cACLD的进展：LSM的动态变化是cACLD患者临床结局的关键指标，LSM增加或减少20%，与肝功能失代偿和肝脏相关死亡的风险显著增加或减少50%；LSM的动态变化，可以准确地预测1年后失代偿事件的发生（ACROC = 0.933）。其预测效能优于Fib-4、终末期肝病模型（MELD）及单次LSM测定。当LSM下降至＜20 kPa时，失代偿发生风险明显降低（HR 0.13）。研究提示，监测LSM可对ACLD患者发生失代偿和肝脏相关死亡进行个体化和动态风险评估。

SSM是门静脉压力的直接和动态评估指标，能够监测门静脉高压的严重程度，并评估患者的疗效。中国超声弹性成像技术诊断肝硬化门静脉高压专家共识（2023版）指出：SSM可反映患者体内HVPG的“急性”变化，包括药物抑制高动力循环后HVPG的变化，以及TIPS术后门静脉压力的变化等。SSM动态评估指标在监测治疗后的血流动力学反应方面优LSM。因此推荐动态监测SSM可用于判定HRV患者NSBB治疗后的血流动力学应答。治疗后SSM较基线下降≥10%可用于评价HRV患者NSBB的疗效。

在PREDESCI研究中，CSPH的患者被随机分为NSBBs治疗组和安慰剂组，一年后，治疗组HVPG较基线降低10%或低于10 mmHg的患者腹水发生率明显下降，降低了肝硬化失代偿发生风险。近期，通过贝叶斯分析进一步证实，NSBBs治疗可能降低全因失代偿风险。同时，我国学者进行的前瞻性随机对照试验发现，卡维地洛联合抗病毒治疗可延缓乙肝肝硬化中度食管静脉曲张进展。因此，BavenoⅦ门脉高压共识、AASLD《肝硬化门静脉高压、静脉曲张风险分层管理的实践指南》以及我国《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》均推荐应用NSBBs预防CSPH患者失代偿事件及死亡的发生。建议在发现CSPH时尽早使用NSBBs。因卡维地洛具有更加显著的降低门脉压的作用，故优先推荐。这样，开始NSBBs治疗的时间点前移至CSPH阶段，无需存在HRV。

食管静脉曲张破裂出血（EVB）是肝硬化的严重并发症。2022年，欧洲发布了《BavenoⅦ门脉高压共识》，2023年，AASLD发布了《肝硬化门静脉高压、静脉曲张风险分层管理的实践指南》及《应用经颈静脉肝内门体分流术、曲张静脉栓塞术和逆行性经静脉栓塞治疗曲张静脉出血实践指南》，这些指南均强调，一级预防应首选NSBB，特别是卡维地洛，同时推荐TIPS用于治疗急性出血和预防再次出血。

与内镜下食管静脉曲张套扎术（EVL）相比，NSBBs可以降低失代偿肝硬化的发生风险，提高生存率，因此，在一级预防时应优先选择NSBBs。卡维地洛同时具有α1受体阻滞作用，可降低肝内阻力。近期一项纳入了220例食管静脉曲张患者的随机对照研究研究显示，卡维地洛在预防静脉曲张出血方面比普萘洛尔更有效，故优先推荐。

在治疗急性静脉曲张出血（AVB）时，除应用血管活性药物和内镜治疗外，对于再出血风险高的患者，如CTP B级且内镜下有活动性出血或CTP 10-13分的患者，应行优先TIPS（p-TIPS）治疗，可以降低再出血风险或死亡率。而对于血管活性药物级内镜下治疗失败的患者，应行挽救TIPS治疗。针对肝硬化AVB患者p-TIPS最佳受者的选择及预后等问题，来自我国的研究显示，利用内镜联合药物治疗肝硬化AVB患者的临床易获取的变量指标（包括年龄、白蛋白、胆红素、国际标准化比率、白细胞、肌酐和钠）构建的死亡风险评分模型（CCG-AVB）及p-TIPS治疗效果的预测模型（TEP），判断6周和1年死亡率，有助于识别p-TIPS的潜在受益者，从而指导临床决策，但仍须更多前瞻性临床研究及外部队列的进一步验证。

关于TIPS在二级预防中的应用，2023年一项纳入了12项研究的个体患者数据的荟萃分析显示，与标准治疗相比，应用TIPS治疗难治性腹水和预防静脉曲张再出血可降低进一步失代偿事件的发生率，提高患者生存率。在二级预防时，TIPS虽然可明显降低再出血率，但对于患者生存的改善仍存在争议。因此，一线治疗方案仍为内镜联合NSBBs，当患者存在其它TIPS治疗指征（如难治性腹水）可将TIPS作为二级预防的一线治疗。对于二级预防失败的患者，应考虑TIPS治疗。

门静脉血栓（PVT）是门脉高压的常见并发症，是否需要治疗及如何治疗一直受到关注和争议。2023年一项纳入了5项研究的荟萃分析评估了抗凝药物改善肝硬化合并PVT患者的预后的竞争风险，结果显示，抗凝治疗可降低肝硬化合并PVT患者全因死亡率：与未抗凝治疗组相比，抗凝治疗可降低肝硬化合并门静脉血栓患者的全因死亡率（HR 0.59），且与血栓严重程度和再通无关。这一结果再次提示，血栓在肝硬化门脉高压发生过程中的作用可能不仅限于引起肝前性门脉高压，微血栓在门脉高压最初形成及后期发展中具有重要作用。未来，抗凝治疗可能成为肝硬化治疗的基础手段。

肝硬化AVB合并PVT抗凝治疗的时机和疗效亦存在争议。最新一项旨在探讨肝硬化AVB合并PVT患者套扎术后早期抗凝治疗的安全性和有效性的多中心、随机、对照研究显示，序贯抗凝治疗组（那曲肝素1月序贯华法林治疗6个月）再通率明显高于对照组（67.4% vs.39.5%）。且抗凝治疗是PVT再通的独立预测因子。两组中除静脉曲张破裂出血外，均未发生其他部位出血。两组4周（2.3% vs. 4.7%）、6周（4.7% vs. 9.3%）及6个月（18.6% vs. 20.9%）的再出血率无显著差异。且在抗凝治疗组中，6个月时患者的Child-Pugh评分（P=0.003）及白蛋白水平（P=0.002）均获得显著改善。这提示：肝硬化AVB合并PVT患者套扎术后48小时内开始应用那屈肝素钙序贯华法林抗凝治疗是安全、有效的，且可能改善肝功能。

新型口服抗凝药物在肝硬化患者，特别是失代偿患者中应用的安全性和有效性一直备受关注。笔者所在团队检测了3例Child-Pugh B级失代偿期患者服用利伐沙班10mg qd的血药浓度，初步研究发现该人群的利伐沙班浓度在2~4h的峰浓度与普通人群 20mg 治疗剂量相当。在随后的小样本前瞻性研究中观察到利伐沙班（10 mg/d）可获得约70%的血栓再通率，29.4%患者发生出血事件，多为门脉高压性出血。

2023年，EASL年会上报告了一项针对中度肝损伤（Child-Pugh 7~10分）的肝硬化患者的双盲、随机对照试验，比较了利伐沙班（10 mg/24h）和安慰剂治疗PVT患者的并发症或死亡/肝移植风险。初步结果显示，利伐沙班治疗组存在更好的无失代偿生存趋势。对66例Child-Pugh B级（7分）肝硬化患者亚组进行分析显示，利伐沙班的获益更为明显（HR: 0.292，p=0.017），这种获益主要来自预防腹水发生。在安全性方面，24例（26.6%）患者发生了31次非门脉高压性出血事件[安慰剂组（n=10）vs利伐沙班组（n=22），OR 3.34，p=0.008]。但在严重出血事件中没有观察到差异[安慰剂（n=2）与利伐沙班（n=6），OR 4.02，p=NS）]。因此，在中度肝功能障碍的肝硬化患者中，低剂量（10 mg/d）的利伐沙班对可改善门脉高压无并发症的生存率，而不会显著增加大出血事件。但如何优化患者的获益/风险比，仍需要深入、高质量的研究和探索。

门脉高压的逆转尚无明确定义和诊断标准。既往的研究显示，在代偿或失代偿肝硬化患者中，通过药物治疗或TIPS等降门脉治疗后可及那减低首次或进一步失代偿发生的风险，并可提高生存率。部分患者在通过病因治疗（如抗病毒药物、免疫抑制和戒酒等）也可能降低门脉压力，导致临床“再代偿”，甚至在长期随访中发生组织学上的肝硬化逆转。

2022年、2023年国内外相关指南中提出“再代偿（re-compensation）”的定义，即：1）去除/抑制/治愈肝硬化的主要病因（如，HCV清除、HBV持续抑制、酒精性肝硬化持续戒酒）；2）腹水（停用利尿剂）、肝性脑病（停用乳果糖/利福昔明）消退，且无静脉曲张出血至少12个月；3）肝功能检查[白蛋白、国际标准化比值（INR）、胆红素]稳定改善。对于“肝功能稳定改善”的界定，我国学者在一项前瞻性队列研究中提出：终末期肝病模型（MELD）评分＜10分和/或肝功能指标恢复至Child-Pugh A级肝功能水平（白蛋白＞35g/L，INR＜1.50和总胆红素＜34 μmol/L）。可见，肝硬化“再代偿”是肝储备功能和门脉高压同时逆转的结果，是与“失代偿”这一概念相呼应的。其中，门脉高压同时逆转必不可少。

我们基于HPVG应答与失代偿事件发生风险对1029例患者、17篇原始研究进行荟萃分析后显示,在代偿期肝硬化患者中，治疗后HVPG下降≥10%，失代偿事件发生风险降低了71%；在失代偿期肝硬化患者中，治疗后HVPG下降≥20%或＜12 mmHg再出血的风险降低73%。因此，在代偿期肝硬化患者中HVPG下降≥10%，在失代偿期肝硬化患者中HVPG下降≥20%或＜12 mmHg可以作为门脉高压逆转的评价标准之一。基于血清学、LSM或SSM的无创方法评估门脉高压逆转的研究较少。

在最近召开的亚太肝脏研究学会肝纤维化专题会上，专家们提出可以从三个角度来判断门静脉高压的逆转：1. HVPG的显著下降；2.食管静脉曲张分期或者程度下降≥1期；3.门静脉高压的并发症得到显著减少。如果三个标准达到其中一个，可考虑为门静脉高压的逆转。以上标准的提出，为门脉高压的治疗提出了目标，但仍需进一步细化和量化，特别是无创替代指标的研究十分重要。

本文从门脉高压的早期诊断及监测、失代常事件的早期预防及AVB中早期应用TIPS等方面就门脉高压管理的最新研究结果及策略进行了总结。结合LSM与血小板水平可早期无创诊断CSPH，在这一阶段应用NSBBs可降低失代偿事件发生风险。P-TIPS治疗可使部分AVB患者短期及长期。对于门脉高压出血合并门脉血栓的患者低分子肝素序贯治疗可改善患者预后并有良好的安全性，利伐沙班用于CTP B级患者安全有效。以上诊治策略进一步优化了门脉高压的全程管理，更积极地改善门脉高压患者的预后，为门脉高压的逆转和肝硬化“再代偿”创造条件。