2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那当地时间2019年9 月27 日至2019年10月1日正式召开。我们北京大学肿瘤医院全部团队故地未重游，过球场而不入，一颗颗心时时刻刻关注胃癌专场的2项LBA局部进展期胃癌研究，2019年9月29日上午终于迎来了这个历史时刻。历经十年磨一剑，季加孚教授代表整个RESOLVE研究团队向世界学者进行汇报，与韩国同道Kang教授带来的PRODIGY研究互相交流，向祖国70周年献礼。

北京大学肿瘤医院（左三）沈琳教授、（左四）季加孚教授和（右三）张小田教授及团队成员在2019ESMO年会现场

1 PRODIGY研究（韩国）：三药比单药，术前对术后

（1）研究目的与设计

     探索新辅助治疗在可切除的局部进展期胃癌的作用，3年无进展生存（3yPFS）率从60%提高到70%（HR：0.698），n＝530例。

（2）研究结果

1） 人群分布与分期

2）3y PFS

       手术→化疗（SC）对 化疗→手术→化疗（CSC）：60.2% 对 66.3%，HR 0.70（95%CI 0.52-0.95），P=0.023。OS：SC 对 CSC， HR 0.84（95%CI 0.60-1.19，P=0.3383）【终点事件仅17%，结果待后续更新】。 

（3）研究结论

      可切除的局部进展期胃癌，DOS术前辅助化疗序贯手术及S1辅助化疗可明显延长胃癌术后患者PFS。 

（4）点评

       PRODIGY研究是韩国的一项多中心RCT，研究目的明确，于2012-2017年间共纳入530例患者，数据比较充分，临床分期相当于AJCC 8版的II-IVa期，实际最终纳入患者中，75%以上为临床Ⅲ期，最终术后分期11%为pI期（直接手术组），N＋也由37%降至13%，显示现有的临床分期手段存在过度分期的风险。来自德国的Al－Batran教授后续点评时认为，现有技术手段难以精准进行临床分期，基于顺铂联合S1新辅助化疗的日本II期研究，bulkLN亦可以区分对待。

      该研究主体人群为cT3-4N+患者，新辅助化疗组采用DOS作为术前治疗，而直接手术组未采用目前Ⅲ期胃癌术后更公认的XELOX方案化疗，仅采用S1单药辅助化疗，3yPFS提高6%。笔者认为选择S1单药作为对照组是该项研究的最大缺憾，现场中Kang教授针对此问题亦未能明确回复。因此，尽管3周期的三药新辅助化疗联合术后S1单药较术后S1单药带来生存期改善，似乎不足以证明术前3药3周期是最好的治疗模式，也不足以明确新辅助治疗受益的真正人群，术后亚组分析也显示ⅢB及ⅢC期受益更明显，因此新辅助化疗的最佳适应人群在该研究中未能得到最好探讨。尽管存在上述不足，该项研究对亚洲现有临床实践和指南仍可能有所改变，对于cT3-4N+患者，可以考虑术前DOS联合术后S1单药治疗。

2 RESOLVE研究（中国）：历经十年磨一剑！

（1）研究目的和设计

      探索新辅助治疗在局部进展期胃癌的价值，寻找最佳的治疗模式及方案。分为优效设计（3yDFS从35%提高到45%，HR：0.77），及非劣性设计（NI：1.33），n＝1053例。 

（2）研究结果

    1） 人群分布及手术

2）3y DFS Arm A 对 Arm C: 54.7% 对 62.02%；HR 0.79（95%CI 0.62-0.99，P=0.045）。 

3）3y DFS：Arm A 对 Arm B

（3）研究结论

     术前新辅助SOX化疗较术后XELOX可以提高局部进展期胃癌患者DFS；术后辅助化疗中，SOX非劣于XELOX方案。

（4）点评

      RESOLVE研究是我国、亚洲乃至国际上最大的针对局部进展期胃癌新辅助化疗的前瞻性RCT，与PRODIGY研究同时启动入组，在同样的5年入组时间内，共随机1094例患者，两项研究均作为首次报道的LBA纳入ESMO胃癌专场中，因此受到极大关注。

      RESOLVE研究构思始于10年前，CLASSIC研究最早于2011年报道，通过对ACTS GC、CLASSIC、MAGIC甚至INT0116四项研究进行仔细分析讨论，结合我国和亚洲的临床实践，针对世界范围内的胃癌治疗挑战，最终形成RESOLVE研究的方案，最主要希望回答新辅助化疗适应症的临床问题。

相对于PRODIGY研究，两项研究相似的是针对共同的研究目标，结果均显示新辅助化疗后可以实现“降期”，改善生存；也均显示了存在临床分期过度的问题，甚至3yDFS的生存改善也相似，分别为6%及7%。但不同的是，RESOLVE研究入组患者临床分期更晚（cT4aN+及cT4bNany），采用XELOX联合化疗作为对照，设计更加合理，回答问题更明确，即局部进展期胃癌新辅助治疗的最佳获益人群为分期更晚的临床ⅢB－IVA患者；三组的围手术期安全性相似，新辅助化疗组的化疗完成率更高，R0切除率更高，仅有血小板下降及肝功能异常增加，但不良反应可控，SOX围手术期化疗因此将成为此类人群的最新治疗模式。

      同时术后SOX较术后XELOX也实现了非劣性的研究目的，3yDFS分别为60%和55%，术后SOX也可成为XELOX之外的另一个选择。综上，RESOLVE研究的两项主要终点均已达成，有望改写局部进展期胃癌围手术期的亚洲乃至国际治疗指南。

      除此之外，RESOLVE研究也极大的推动了我国研究者发起临床研究的发展以及规范，中国学者走向世界并得到接受。当然，在此领域中，仍然存在其他问题，例如精准分期、三药治疗的优势、免疫治疗和靶向药物的可能性、术后复发的监测、新辅助疗效欠佳患者的治疗抉择等，我们正在开展相应的RESOLVE 系列研究，希望能够为世界胃癌治疗贡献中国的力量！

撰稿 | 刘丹 张小田 发自巴塞罗那（北京大学肿瘤医院 消化内科）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）