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急性髓系白血病(AML)的基因组图谱主要在接受强化化疗的年轻患者中进行研究。新诊断的AML老年患者接受较低强度治疗的数据很少。然而,现有数据表明,其基因组结构与年轻患者不同。
此外,广泛使用的欧洲白血病网(ELN)遗传风险分类仅基于接受强化化疗的患者开发,可能需要对接受基于HMA治疗的老年患者进行修改。
为了表征老年、新诊断、非强化治疗的AML患者的基因组景观和白血病发病途径,并研究其临床意义,对前瞻性Ⅲ期临床试验中治疗的263例患者的604个基因进行靶向DNA测序,进行了全面的遗传学分析,确定了老年AML患者白血病发展的不同轨迹,并为接受较低强度治疗的患者进行具有临床意义的遗传结果分层提供了基础。
相关研究成果发表在《白血病》(Leukemia)杂志。(*文末可查看Leukemia原文)
总共检测到2985个突变。最常见的突变基因和染色体异常如图所示。
发现了相对较多的DDX41突变患者(5.5%,n=33)。
通过分析遗传病变的关联,DDX41与RUNX1,SRSF2,STAG2和不良细胞遗传学畸变(复杂核型,-5 / del(5q))表现出相互排斥性。
与具有野生型DDX41的AML相比,具有突变DDX41的AML的共突变也显著减少。
算法产生了一个稳定且可重复的致癌树,具有五个分支。
数据表明,这些基因代表了AML引发事件,这些事件易感于具有更多不同分支的其他事件。
源自 ASXL1 节点的树产生了几个单独的克隆,分别具有 EZH2、NRAS、RUNX1、SRSF2 和 U2AF1。
源自ASXL1节点的分支包括定义ICC类别“伴骨髓增生异常相关基因突变的AML”的8个基因中的9个。
在DNMT3A节点的情况下,致癌树表明后代克隆最有可能在FLT1-ITD或PTPN3改变之前获得NPM11突变。
一般来说,信号基因突变的节点(NRAS,KRAS,JAK2,FLT3,PTPN11)位于每个分支的最末端,代表驱动白血病的最后事件,这也通过使用Bradley-Terry模型的单独分析得到证实。
DNMT3A节点产生了另外两个分支,IDH1和IDH2R172与 DNMT3A 节点分开,表明相互排斥。TET2节点生成了一个包含CEBPA的分支。
具有DDX41突变的分支和具有TP53突变的分支终止于节点而没有进一步分支,这表明这些基因中的突变不依赖于或构成进一步改变的先决条件。
通过分层狄利克雷过程(HDP)进行了聚类,结果产生了5个不同的组(1-5类)和另外一组(0类),其突变和细胞遗传学数据没有导致精确的分类。
最大的组(1类;49%,n=279)的特征是存在9个定义“具有骨髓增生异常相关基因突变的AML”的基因,并且存在定义“具有骨髓增生异常相关细胞遗传学异常的AML”的染色体改变。
在这一类中,没有一个复杂的核型病例发生TP53突变。
与所有其他类别相比,1类携带最大比例的NRAS(73%对27%,p<.001)和KRAS(79%对21%,p<.01)突变。
2类(25%,n=142)主要由复杂核型组成,并且与TP53突变(70%,n=99)密切相关;88%的TP53突变与2类相关。
3类(17%,n = 95)的特征是新发AML中发生的突变,例如NPM1(67%,n=64),DNMT3A(48%, =46),FLT3-ITD(35%,n=33),IDH1(21%,n=20)和IDH2 R140(19%,n=18),几乎没有染色体异常。
第4类(仅n=9例)的特征是各种染色体改变。
最后,5类(n=11)的特征是IDH2R172见于所有患者。最常见的共突变是DNMT3A,占73%(n=8)。
在进一步分析0类(6%,n=32)时,确定了三个不同的,不重叠的亚组。
第一个亚组由DDX41改变定义,在所有DDX41突变中占最大比例,并且主要与正常核型相关(89%,16中的18)。
第二个亚组包含6例核心结合因子白血病病例中的8例。第三组(n=5)由MECOM(EVI1)重排定义。
97%的患者根据2017年ELN(n=588)和2022年ELN(n=587)的遗传风险分类进行分类。
在这两种方案中,大多数病例都属于不良风险组(2017年ELN:62%,n=363;2022年ELN:73%,n=428),其次是中风险组(2017年ELN:21%,n=124;2022年ELN:14%,n=85)和有利风险组(2017年ELN:17%,n=101;2022年ELN:13%,n=74)。
关于预后价值,两种风险分类均未提供具有临床意义的生存曲线分离。在这两个组中,不良风险组的表现最差,然而,中间和有利风险曲线在很大程度上是重叠的。
突变的DDX41改善了“AML NOS”的存活率,并且还与“伴有骨髓增生异常相关基因突变的AML”类别中的结局改善有关。
在包括已知临床预后因素、治疗组和所有基因突变的多变量Cox模型中,除治疗组外的所有临床变量对OS显示出显著不利影响(年龄增加,男性性别,更高的ECOG状态,高WBC)。有不良预后的突变是TP53,FLT3-ITD,SRSF2和U2AF1。
相比之下,DDX41对预后显示出非常有益的影响;对于ASXL1,观察到OS有更长的趋势。
曲线显示,具有突变DDX41的AML具有显著有利的OS,而具有FLT3-ITD或突变TP53的AML对OS具有类似的不利预后。没有DDX41和TP53突变且不存在FLT3-ITD的AML与中等预后相关。
研究数据为老年患者AML的基因组景观提供了新颖的见解。确定了白血病发展的不同轨迹,为新的ICC AML疾病类别以及定义DDX41突变提供支持。
作者提出的遗传风险模型需要在独立数据集中进行验证,以评估它是否也适用于基于双联和三联HMA的联合疗法,包括目前正在临床开发的用于不适合强化化疗的患者的靶向药物。
作者|周雨彤 张喻堤
编辑|许瑜
首发|浙一血液
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