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PD-1单抗免疫治疗改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局，多项研究证实放疗联合pd-1单抗治疗具有协同抗肿瘤作用。本期特邀苏州大学附属第二医院（核工业总医院）肿瘤诊疗中心张力元教授，分享对伴复杂合并症的高龄肺大细胞神经内分泌癌患者，采用“布拉格治疗”模式挽救治疗的心得体会。
张力元 教授
布拉格治疗是通过放射治疗与免疫治疗的联合应用而研发出的一系列“鸡尾酒式”免疫综合治疗疗法。该疗法在肺癌、食管癌、胃癌、结肠癌、肾盂癌等多种晚期肿瘤的后线治疗中取得了较为满意的疗效[1-5]。
PD-1抑制剂（PD-1 inhibitor）、放疗（Radiotherapy）及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是布拉格治疗的核心三要素，其英文首字母可组成PRaG，故取名为“布拉格治疗”。布拉格治疗的科学基础在于：大分割放疗可诱导肿瘤抗原暴露、GM-CSF可以促进抗原提呈、PD-1抑制剂可以激活T淋巴细胞，通过协同干预肿瘤免疫循环的三个重要环节，进而实现高效的肿瘤特异性免疫应答。
本案例为合并多种慢性基础性疾病的高龄肺大细胞神经内分泌癌患者，术后因未完全切除经多线治疗后进展，入组采用大分割放疗联合替雷利珠单抗及节拍化疗的布拉格6.0研究（NCT05603013），2周期治疗后获得PR，具体诊疗如下。
患者为老年男性，74岁，因“肺癌术后多线治疗后进展”入院。既往有腹主动脉瘤、先天性心脏病（房间隔缺损）、高血压、高血脂、血糖异常等病史。
患者2021-07-15行PET-CT检查提示：左肺上叶尖后段结节灶，考虑腺癌伴叶间胸膜浸润；伴左侧肺门及纵隔主动脉弓旁及弓下多发肿大淋巴结转移。2021-07-21行“左上肺癌切除术+胸膜黏连烙断术+纵隔淋巴结活检术”，术后病理为大细胞神经内分泌癌，分期为pT1cN2M0 IIIA期。免疫组化：AE1/AE3（＋），CK7（＋），NapsinA（―），TTF1（＋），CK5/6（―），P40（―），EGFR（小灶＋），Syn（＋），CgA（部分＋），CD56（＋），Ki67（＋，约70%），PD-L1（＋），PD-1（＋，3%），ALK(D5F3)（―）。患者由于经济原因未进行基因测序。
2021年9月2日开始予“依托泊苷100mg d1-5+卡铂500mg d2 q3w”方案化疗3周期，评估发现纵隔及肺门淋巴结增大，增加局部放射治疗60Gy/2.4Gy/25f。鉴于患者不能耐受化疗的胃肠道反应，放疗后改行“依托泊苷100mg d1-5 +贝伐珠单抗500mg d3 q3w”治疗5周期。因患者血压控制不理想，后暂停贝伐珠单抗治疗。2022年3月28日起予“依托泊苷100mg d1-5+安罗替尼12mg QD”治疗。1周后因血压控制不佳，暂停安罗替尼的治疗。2022年4月至2022年6月继续“依托泊苷100mg d1-5 q3w”方案治疗3周期。此后随访观察至2023年2月26日，影像学评估发现纵隔及锁骨上多发淋巴结转移，肝脏多发转移。
原发性支气管肺癌（大细胞神经内分泌癌）；pT1cN2M0 IIIA期，rM1c, IVB期；纵隔及锁骨上淋巴结多发转移，肝脏多发转移。
2023年2月底，患者至苏州大学附属第二医院“肿瘤布拉格治疗门诊”就诊，考虑患者高龄，已出现全身多发转移，化疗及抗血管靶向治疗等多种方案治疗进展后，既往又有腹主动脉瘤、先天性心脏病（房间隔缺损）、高血压、高血脂、糖尿病等慢性病，不适合标准剂量的化疗，与患者及家属沟通后决定将其纳入布拉格6.0研究。
布拉格6.0方案详见图1。2023-03-01起患者行第一周期布拉格治疗，具体如下。
图1：布拉格6.0治疗方案
放疗：针对肝脏两处转移病灶大分割放疗，剂量为15Gy/5Gy /3f，d1-3。
细胞因子治疗：GM-CSF 200μg 皮下注射d1-d7，IL-2 200万IU皮下注射d8-d14。
PD-1单抗治疗：替雷利珠单抗200mg 静滴d4。
节拍化疗：长春瑞滨30mg，口服 tiw（d8-21）。
治疗期间无明显毒副反应，后续又行2周期布拉格6.0方案治疗。第二周期布拉格治疗照射部位及剂量与第一次相同，照射部位详见图2。
患者两个周期治疗结束后进行影像学评估，无论照射病灶还是非照射病灶，肿瘤均明显缩小，疗效评价为PR，详见图3。患者外周血中的肿瘤异常标志物癌胚抗原（CEA）、胃泌素释放肽前体（ProGRP），在布拉格治疗后均明显下降，详见图4。此外，反映PD-1抑制剂治疗疗效的细胞学指标——CD8+活化的效应记忆T细胞比例，在布拉格治疗后明显升高，详见图5。
图2：布拉格治疗中放射治疗的靶区示意图（左：第一周期；中：第二周期；右：第三周期）
图3.患者布拉格治疗前后CT图像（左：治疗前2023-02-26；右：治疗2周期后2023-05-09。红色：照射病灶；蓝色：非照射病灶）
图4：患者布拉格治疗期间肿瘤指标变化（ CEA单位：ng/ml；ProGRP单位：pg/ml）
图5：患者布拉格治疗期间CD8+活化的效应记忆T细胞变化（CD8+活化的效应T细胞单位：%）
第三周期布拉格治疗照射部位为左锁骨上转移淋巴结，照射剂量同前，治疗期间出现发热，进一步检查证实为新型冠状病毒感染合并细菌感染，故暂停抗肿瘤药物治疗，予抗病毒及抗细菌治疗后感染症状基本控制，目前患者肿瘤病灶稳定，对症支持治疗及随访中。
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是罕见、高度恶性的肺部肿瘤，与小细胞肺癌同属于高级别神经内分泌肿瘤，约占原发性肺癌的3%。临床上以男性多见，平均发病年龄为65岁，多数患者有大量吸烟史，诊断时往往已经远处转移。LCNEC治疗方案虽有争议，但更倾向于应用SCLC治疗方案（依托泊苷联合铂类化疗）。晚期LCNEC尚缺乏有效治疗手段，传统化疗治疗中位PFS不足6个月，中位OS仅8-12个月，亟需探索新的治疗策略改善患者预后[6]。
本例患者初诊为局部晚期ⅢA期肺癌（大细胞神经内分泌癌），术后虽然先后进行了EP方案辅助化疗及残留病灶的根治性放疗和化疗联合贝伐珠单抗及安罗替尼治疗，但疗效及毒副反应均不理想。2023年2月入本中心时分期为rM1c IVB期 ，患者高龄且伴有多种慢性基础性疾病，缺乏合适的后线治疗手段，经知情同意后入组布拉格6.0研究治疗（长春瑞滨节拍化疗联合布拉格治疗挽救晚期难治性NSCLC的临床研究）。
布拉格系列临床研究于2019年开启，研究成果先后在ASTRO、ESTRO等重要学术年会进行口头报告。布拉格治疗是创新的PD-1免疫治疗综合策略，其中的放射治疗不强调对于肿瘤细胞的直接杀伤，故不必进行全病灶足剂量放疗，为此可有效保护淋巴细胞。
布拉格免疫治疗的核心选择替雷利珠单抗，因其结构上具有创新性，其Fab段与靶点亲和力强，可带来持久的抗肿瘤作用，且Fc段经过改造，消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）效应，减少了T细胞的消耗，增强了药物的抗肿瘤活性，是在NSCLC和SCLC领域多个人群均布局Ⅲ期临床研究并全部成功的PD-(L)1单抗，实现肺癌领域的全人群获益。
与标准化疗策略不同，节拍化疗通过连续、定期、低剂量给药，可减少对正常组织的损害。长春瑞滨，作为NSCLC的常用化疗药物，不仅对肺癌细胞具有直接细胞毒作用，还可以抑制肿瘤血管生成，并能通过抑制Treg细胞和增强CD8+T细胞功能，调控免疫微环境[7]。倘若在布拉格治疗阶段，合理使用长春瑞滨节拍化疗联合替雷利珠单抗，有望发生协同效应，发挥更好的疗效。本例患者经过2周期布拉格治疗后，取得了显著的疗效，无论照射部位还是非照射部位，所有的病灶均大幅度退缩，疗效接近完全缓解，并且治疗过程中未发生明显的毒副不良反应，至今PFS已接近6个月。
布拉格治疗在多种晚期肿瘤的后线治疗中取得了不错的疗效，尤其对于一般情况差、合并多种慢性病、难以耐受化疗或抗血管治疗的晚期肺癌患者，布拉格治疗或许是优选方案。然而探索最适合的患者群体，并发现潜在的生物标记物，仍需开展进一步的研究。
参考文献：
[1]Zhao X, Kong Y, Zhang L. Anti-PD-1 Immunotherapy Combined With Stereotactic Body Radiation Therapy and GM-CSF as Salvage Therapy in a PD-L1-Negative Patient With Refractory Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Case Report and Literature Review. Front Oncol. 2020;10:1625. Published 2020 Sep 2. doi:10.3389/fonc.2020.01625
[2]Xu H, Hong Z, Xu M, et al. PRaG Therapy of Refractory Metastatic Gastric Cancer: A Case Report. Front Immunol. 2022;13:926740. Published 2022 Jul 7. doi:10.3389/fimmu.2022.926740
[3]Yang J, Xing P, Kong Y, Xu M, Zhang L. PD-1 inhibitor combined with radiotherapy and GM-CSF in MSS/pMMR metastatic colon cancer: a case report. Front Oncol. 2023;13:1078915. Published 2023 Apr 28. doi:10.3389/fonc.2023.1078915
[4]Zhihui Hong ,Hong Xu ,Yuehong Kong ,Meiling Xu ,Yifu Ma ,Pengfei Xing ,Liyuan Zhang. PRaG regimens for rechallenge in a patient with acquired resistance to PD-1 inhibitor in advanced refractory renal pelvis carcinoma:A case report. ARNM,0441. https://doi.org/10.36922/arnm.0441
[5]Kong Y, Zhao X, Xu M, et al. PD-1 Inhibitor Combined With Radiotherapy and GM-CSF (PRaG) in Patients With Metastatic Solid Tumors: An Open-Label Phase II Study. Front Immunol. 2022;13:952066. Published 2022 Jul 8. doi:10.3389/fimmu.2022.952066.
[6]Asquier E,et al. (2010) Metronomic chemotherapy: new rationale for new directions. Nat Rev Clin Oncol 7:455–465.
[7]Elisa Andrini, et al.J Clin Med. 2022 Mar 7;11(5):1461. doi: 10.3390/jcm11051461.
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