2019年3月28日，国内首个免疫联合化疗的肿瘤治疗方案，同时也是首个免疫一线治疗晚期肺癌的方案获批。据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（俗称“K药”）联合培美曲塞和铂类化疗药物被批准用于一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

NMPA网截图

“K药”联合标准化疗（以下简称"K+C"）一线治疗方案的获批意味着，国内初诊的转移性非鳞状NSCLC癌患者均可即刻接受免疫一线治疗，将推动国内的NSCLC一线治疗进入以PD-1单抗为基础用药的全新时代。

“K药”适应证的获批是基于KEYNOTE-189 III期临床研究的结果。该研究是一项随机、双盲研究，旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞状NSCLC患者的疗效[1]。该研究入组了616例转移性非鳞状NSCLC患者，且全部患者既往未接受过任何全身治疗，按2:1的比例被随机分配接受帕博利珠单抗＋培美曲塞＋顺铂或卡铂治疗（“K+C”组），或接受安慰剂＋培美曲塞＋顺铂或卡铂治疗（对照组）。

该研究结果显示，截至2017年11月8日，在中位随访10.5个月时，“K+C”组较对照组显著延长患者的总生存（OS）期，与对照组相比“K+C”组患者的死亡风险降低51%[风险比(HR)=0.49; 95% 可信区间（CI）0.38-0.64; P<0.00001，图1]。

图1. KEYNOTE-189研究OS结果

根据PD-L1表达的分层研究结果（图2）显示，与对照组相比，PD-L1表达阴性或低表达的患者也能从“K+C”治疗方案中获得显著OS获益。

图2. KEYNOTE-189分层研究结果

据中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会主任委员、同济大学医学院肿瘤研究所所长周彩存教授介绍，"K药“单药一线治疗方案在欧美国家已经成为PD-L1高表达（TPS≥50%） 且之前未曾接受过系统化疗的晚期NSCLC患者治疗的“金标准”，然而这类患者只占所有NSCLC患者总人群的三分之一。 周彩存教授认为，“K+C"联合方案对于所有患者，无论PD-L1表达情况，都显示能带来比标准化疗更优越的生存获益，意味着占NSCLC患者人群三分之二的PD-L1表达阴性或者低表达的患者也能从PD-1单抗治疗中取得生存获益，这不但扩大了获益人群，而且也简化了治疗方案。

 "K药”单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）III期临床研究（KEYNOTE-024）的研究结果显示， 与标准化疗相比，“K药”降低死亡风险37% （HR=0.63, 95% CI 0.47-0.86, P=0.002，图3)。

图3.KEYNOTE-024研究OS结果

而在KEYNOTE-189研究中，“K+C"联合方案可降低PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的死亡风险达58% （HR=0.42, 95% CI 0.26-0.68，图4）。

图4. KEYNOTE-189研究分层研究结果

周彩存教授指出，虽然目前还没有“头对头”临床研究对比“K+C”联合治疗方案和“K药”单药治疗的结果，但经化疗治疗的肿瘤细胞会释放具有激发患者免疫功能的抗原，而PD-1抗体可通过释放免疫“刹车”机制重启免疫，因此化疗和免疫治疗有潜在的协同作用，产生1+1＞2的作用。所以，在临床上，只要患者适合并能耐受化疗，一线使用"K+C"联合治疗方案无疑是NSCLC患者的首选。而对于那些不适合或不耐受化疗的患者，可考虑一线单用“K药”。

帕博利珠单抗（商品名“可瑞达”）已于2018年7月20日在国内获批用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，因此，此番肺癌适应证的获批，意味着“K药”成为首个在国内获批两个适应证的PD-1单抗。

根据NMPA网站查询，“K药”联合标准化疗一线治疗鳞状NSCLC的新适应证申请已于2018年10月16日获得受理，而“K药”单药一线治疗PD-L1表达≥1%的NSCLC的新适应证申请也已于2018年11月9日获得CDE受理；目前这两个申请均处于CDE审评中，预计也将在2019年获批。这两个适应证一旦获批，将进一步扩大从可PD-1单抗一线治疗中获益的中国NSCLC患者人群，并给一线治疗方案带来更多的选择。

参考文献

[1] Leena Gandhi et al., N Engl J Med 2018; 378:2078-2092. 

审校 | 上海市肺科医院 周彩存教授