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大脑在酒精代谢中的作用被发现

2021-03-25作者：静科研

科研非原创

（通讯员戴睿刘理扬）一个人酒量大小，很多人认为取决于酒精在肝脏中的代谢分解能力。然而在北京时间3月23日，国际著名学术刊物《自然-新陈代谢》（Nature Metabolism）以封面文章形式发表了我国科研人员的最新研究成果《星形胶质细胞ALDH2 介导脑内酒精代谢及酒醉相关行为》，首次揭示了酒精的神经代谢机制。研究表明，大脑在酒精代谢中发挥着非常关键的作用。

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据安徽医科大学第二附属医院副院长、麻醉与围术期医学科张野教授介绍，酒精是世界上使用最广泛、流行时间最久的精神活性物质之一，其代谢由多种遗传因素控制，因为肝脏有大量酒精代谢酶，特别是一种叫作乙醛脱氢酶2型（ALDH2），是决定我们体内酒精代谢及饮酒行为的关键酶。由于脑内各种酒精代谢酶含量非常低，再加上缺乏精准特异的研究工具，大脑在酒精代谢中的作用一直被忽略。

有调查显示，全球约有5.4亿人口存在ALDH2基因缺陷，且主要分布在东亚及其亚裔人口中，ALDH2基因的突变会导致其活性降低超过60%，甚至完全丧失活性，大大降低了肝脏中乙醛转化为乙酸的能力，引起血液中醛基含量的显著增加，产生醉酒的多种不良反应。

在该研究中，研究者首先利用高敏感原位杂交（RNAScope）联合Cre-loxP等多种生物化学技术，结合细胞特异性ALDH2敲除小鼠，首次鉴定出中枢神经系统中乙醇代谢的关键酶——乙醛脱氢酶2 (ALDH2)主要在小脑皮层的星形胶质细胞中表达，并且发现人类小脑中也具有相似的表达特征。随后，通过磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、LC-MS/MS及Rotarod行为测试等技术和方法阐明了星形胶质细胞中ALDH2在小脑酒精代谢中发挥的关键作用，是酒精导致小鼠运动与平衡功能障碍的主要原因，且这种作用不依赖于肝脏酒精代谢产物的影响。最后，该研究通过单细胞质谱分析（Single-cell mass spectrometry）及神经电生理技术进一步明确了酒精诱导的行为学效应与小脑星形胶质细胞中ALDH2调控酒精代谢产物乙酸盐的生成，并进一步促进胶质细胞内GABA的合成及增加神经元突触外膜紧张性电位（tonic current）有关。

该文章的第一作者、安医大二附院麻醉与围术期医学科金世云博士表示，研究首次揭示了酒精代谢的中枢机制及其诱导的运动、平衡功能障碍与小脑中星形胶质细胞ALDH2的功能密切相关，通过调控星形胶质细胞中ALDH2的功能可能是未来治疗酒精依赖与酒精毒性的潜在靶点。该研究提出的脑区与细胞特异性-酒精代谢及行为的调控模式为今后研究醉酒行为的相关机制开辟了新方向。

此外，ALDH2 还参与调控脑内多种神经递质的代谢及清除自由基的过程，ALDH2及星形胶质细胞中的抑制性神经递质GABA与老年痴呆（阿尔海默氏综合症）发病有密切关联。本研究首次揭示的ALDH2在星形胶质细胞中的表达及功能未来可能对探究星形胶质细胞ALDH2在海默氏综合症的发病机制与治疗中的作用提供参考。

该研究文章由美国国立卫生研究院酒精滥用与酒精中毒研究所（NIH/NIAAA）张黎教授团队与安徽医科大学第二附属医院麻醉与围术期医学科张野教授团队合作完成。

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