血管组 程忻

美国四项人群队列研究显示，在调整年龄、性别、种族、危险因素和抗栓药物使用后，在长期的随访中，脑出血患者仍有较高的动脉缺血性事件风险，包括缺血性卒中和心肌梗死，这意味着我们需要关注脑出血患者的缺血性事件的预防。¹ 英国的两项人群队列研究把脑出血患者是否合并存在闭塞性血管疾病史（例如既往有心梗、脑梗病史）、房颤史分成四类人群，这四类人群的再发脑出血风险区别不大，但是合并房颤的患者，脑梗的风险明显升高，四类人群主要血管性事件风险都较高，²迫使我们思考如何降低脑出血幸存者的主要血管性事件风险。

2019公布研究结果的RESTART（Restart or Stop Antithrombotics Randomized Trial）研究纳入了537例英国脑出血患者，这些患者在脑出血前因为血管闭塞性疾病史服用抗栓药物，脑出血发生后停止了抗栓治疗。这些患者1:1随机至重启抗血小板治疗（268例）或避免抗血小板治疗（269例），每年随访各种事件的发生。主要终点是复发性脑出血，中位随访2年后，重启组主要终点发生率4.5%，避免组8.6%， 调整后HR 0.51（0.25-1.03，p=0.060），提示脑出血后重启抗血小板治疗是安全的。次要终点严重血管性事件，重启组16.8%，避免组24.3%，调整后HR 0.65（0.44-0.95，p=0.025），提示脑出血后重启抗血小板治疗可能可以降低各种严重血管性事件。3自从RESTART研究公布后，加拿大⁴和中国⁵的脑出血指南都提到，如果病情需要，脑出血后启动抗血小板单药治疗可能是合理的（B级证据），但证据级别有待提高。

截止2020年11月30日，537例患者的延长期随访结束，中位随访3.4年，总1805人年，完成率97.9%，随访期中位收缩压130 mmHg，两组患者的依从性很好，遵循了原来的随机方案，最长随访至7年。主要终点即复发性脑出血，重启组主要终点发生率8.2%，避免组9.3%， 调整后HR 0.87（0.49-1.55，p=0.639）。预先设定的亚组，包括：脑出血部位（脑叶 vs 非脑叶）、发病后随机时间、重启的抗血小板药物种类、随机时患者年龄、预测6月良好预后概率、有无房颤史、脑出血前抗栓药物种类，在主要终点事件都无显著性差异，尽管脑出血部位的P=0.08，仍需要另一个研究以明确。次要终点，包括主要出血性事件，主要闭塞性血管事件，主要出血或闭塞性血管事件，严重血管性事件（抗栓协作组定义），两组间均无统计学差异。严重血管性事件在2年随访时有统计学差异，随访时间延长后，差异缩小，但仍保持原趋势，只是没有了统计学差异（调整后HR 0.79，0.58-1.08，p=0.141）。长期随访的结果已同步发表于JAMA Neurology杂志。⁶

综上，RESTART研究长期随访结果提示脑出血后重启抗血小板治疗是安全的，但没有看到净获益。RESTART是一项仅在英国进行的小样本研究，为了明确这一问题，需要样本量4000余例的ASPIRNG研究（NCT04522012）来明确。我们和乔治国际健康研究所正在牵头进行中国的预试验，期望能明确在中国脑出血幸存者中开展此类研究的可行性。

参考文献：

1.urthy SB, Zhang C, Diaz I, et al. Association Between Intracerebral Hemorrhage and Subsequent Arterial Ischemic Events in Participants From 4 Population-Based Cohort Studies. JAMA Neurol. 2021 Jul 1;78(7):809-816.

2.Li L, Poon MTC, Samarasekera NE, et al. Risks of recurrent stroke and all serious vascular events after spontaneous intracerebral haemorrhage: pooled analyses of two population-based studies. Lancet Neurol. 2021 Jun;20(6):437-447.

3.RESTART Collaboration. Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial. Lancet. 2019 Jun 29;393(10191):2613-2623.

4.Shoamanesh A, Patrice Lindsay M, Castellucci LA, et al. Canadian stroke best practice recommendations: Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage, 7th Edition Update 2020. Int J Stroke. 2021 Apr;16(3):321-341.

5.Cao Y, Yu S, Zhang Q, et al. Chinese Stroke Association guidelines for clinical management of cerebrovascular disorders: executive summary and 2019 update of clinical management of intracerebral haemorrhage. Stroke Vasc Neurol. 2020 Dec;5(4):396-402.

6.Al-Shahi Salman R, Dennis MS, Sandercock PAG, et al. Effects of Antiplatelet Therapy After Stroke Caused by Intracerebral Hemorrhage: Extended Follow-up of the RESTART Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021 Sep 3.