感染是临床各个科室都要面临的重要问题。感染的发生发展主要取决于病原菌、宿主的免疫功能状态及抗感染药物三者之间的动态平衡。药物和患者的免疫功能是抵御病原微生物的有力“武器”，但当病原微生物的毒力和耐药性超过这两个“武器”的可控能力之外时，感染就会发生。

吴德沛教授谈到，感染是血液疾病诊疗过程中永恒的话题。由于血液病患者免疫系统的特殊性，感染的发生对血液病治疗有重大意义。以恶性血液肿瘤为例，造血干细胞移植（HSCT）是当前该类疾病唯一可能的治愈手段，国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）数据显示，感染是导致造血干细胞移植患者死亡的主要原因之一。

1. 血液病患者存在的感染危险因素 

感染在血液科常见，血液病患者主要存在5类感染危险因素，分别为疾病因素、治疗因素、造血干细胞移植因素、防御屏障破坏相关因素以及其他因素（图1）。

图1  血液病患者存在诸多感染危险因素

2. 血液病患者感染的临床特点 

血液病患者感染有许多特殊之处，包括： ① 感染的临床表现常不典型，常导致诊断困难；② 反复感染、机会性感染以及混合感染多见，特别是长期应用广谱抗生素的恶性血液肿瘤患者；③ 患者早期确诊困难，病原体培养阳性率低；④ 起病急骤，进展迅速，病情凶险，病死率高；⑤ 感染易扩散，败血症、重症肺炎等严重感染发生率高；⑥ 多为院内感染，耐药率高，常规抗菌治疗效果差；⑦ 免疫功能正常患者的感染多为外源性，而恶性血液肿瘤患者更易发生内源性感染和导管相关感染。

血液病患者感染的常见病原体以革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌为主，其中念珠菌、曲霉菌是侵袭性真菌病（IFD）主要致病真菌，近年来，随着唑类药物的广泛预防性应用，非曲霉属丝状真菌的比例呈现升高趋势，比如，毛霉菌等罕见菌；碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）等多种耐药菌检测率逐年增高；结核分枝杆菌、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）感染等亦常导致患者生存率明显下降。

3. 感染相关诊断技术 

近年来，感染诊断技术也在不断发展，二代测序技术在病原体诊断中的作用受到高度关注。

1. 血液病患者细菌感染特点 

吴德沛教授对2019—2021年期间苏州大学附属第一医院住院患者的常见分离菌种进行分享，排名前五位的细菌分别是肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌；最常见的真菌为白色念珠菌及热带念珠菌。2019—2021年间血液病住院患者分离菌种数据显示，无菌部位分离的最常见的细菌为：人葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌。

该院血液科造血干细胞移植患者的血流感染细菌耐药情况分析显示，肠杆菌科对碳青霉烯类耐药逐年升高；非发酵菌对碳青霉烯类耐药率偏高。吴德沛教授指出，从该院的药敏结果可以看出，阿米卡星的敏感性尚可，可作为联合用药的选择之一，发挥协同抗菌作用；“老药新用”是未来解决抗菌药物耐药问题的热点研究方向之一。

2. 血液病患者真菌感染特点 

近年来，临床对血液病患者真菌感染的重视程度越来越高。常见侵袭性真菌感染（IFI）的病原菌包括念珠菌属、曲霉菌属、肺孢子菌属、毛霉菌属以及隐球菌属。

我国首个侵袭性真菌病（IFD）的前瞻性、观察性研究（CAESAR研究）显示，IFD的总体发病率为7.7%，其中异基因移植和自体造血干细胞移植感染率分别为9.0%和4.3%。接受造血干细胞移植后的第一个月内，IFD发生率迅速增高，侵袭性真菌病可明显增加移植相关死亡率。

干细胞移植伴随着严重的免疫缺陷，这一时期，患者有合并严重感染的风险。固有免疫恢复迅速，NK细胞、树突状细胞在移植后数周内进行恢复。但适应性免疫系统的恢复缓慢，B细胞移植后数月才可恢复，而T细胞功能恢复需要数年的时间。伴随着造血系统各个细胞移植后数量和功能的恢复，感染发生情况在不同时期也有所不同。移植后病毒感染是一个非常大的问题，尤其需要关注CMV、EB病毒等。

吴德沛教授团队对2010—2019年期间苏州大学附属第一医院血液科的160例行异基因移植物的淋巴瘤患者相关病毒感染情况进行统计分析，结果显示，与CMV/EBV阴性组相比，异基因移植后存活超过180 d的CMV/EBV再激活的患者总生存期（OS）较差，治疗相关死亡率（TMR）也偏高；与CMV阴性组相比，CMV阳性组的无移植物抗宿主病（GVHD）无复发生存（GRFS）比较差；生存分析显示，异基因移植后病毒感染再激活是移植后生存的不良预后因素。

该院血液科另一项关于异基因移植相关EBV感染的研究显示，近20%患者发生EBV再激活，其中73.7%（129/175）发生在移植后100天内，因此移植后100天内是EBV感染的高发时间段。多因素分析显示，人类白细胞抗原（HLA）不全相合、使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是移植后EBV感染的独立危险因素。发生EBV再激活的患者，TRM较高，无进展生存期（PFS）及OS较低，存活超过两年的患者远期预后较差。

可见，移植患者两大病毒感染再激活是一个严重的问题。

近年来，血液治疗领域的细胞免疫治疗、靶向治疗等发展极为迅速，在为广大血液肿瘤患者带来希望的同时，不可避免发生一些感染问题。

与传统化疗相比，免疫治疗和分子靶向药物治疗对正常造血系统的毒副作用较小。但这些新药对人体先天和过继免疫也有一定的不良影响，可导致感染的发生。

1. 免疫治疗药物相关的感染 

免疫治疗药物主要包括：抗CD20单抗、抗CD38单抗、程序性死亡受体1单抗（PD-1单抗）、抗CD30单抗、双特异性T细胞结合抗体（BiTE）（表1）。

表1  抗体药物相关感染

2. 分子靶向药物相关性感染 

血液肿瘤常用靶向药包括：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、蛋白酶体抑制剂（PI）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、JAK激酶抑制剂、BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂等（表2）。

表2  分子靶向药物相关性感染

吴德沛教授通过几例典型病例介绍了血液病患者感染临床表现和影像学表现的典型和非典型性特点。

1. 同一种病原体感染CT表现多样性 

如前所述，血液病患者由于其特殊性，临床表现和影像学特点常不典型。同一种病原体感染CT表现可能呈多样性。例如肺部毛霉菌感染的典型CT表现是反晕征。反晕征的出现往往提示病情严重。不同毛霉菌病患者影像表现也有差别，例如实变、小结节、空洞等。

移植后CMV感染的高分辨率CT（HRCT）典型表现是斑片状毛玻璃影伴多发微小小叶中心性结节；非典型影像是斑片、结节以及实变样。

2. 不同病原体感染CT表现相似 

不同病原体感染也可有相似的影像学表现。一例移植后肺孢子菌肺炎（PJP）病例的HRCT典型影像学表现为双侧弥漫性毛玻璃影，与肺间质增厚同时存在，呈“铺路石”征象。而毛玻璃影同时存在肺间质增厚，呈“铺路石”征象的肺部感染征象在非感染并发症中也可出现，例如特发性肺炎综合征（IPs）、维甲酸分化综合征、弥漫性肺泡出血（DAH）、移植后嗜酸性粒细胞肺炎等。

3. 中枢神经系统感染的典型性和非典型性 

除了肺部感染表现外，中枢神经系统也是移植患者的重要感染累及部位。据统计，移植后中枢神经系统并发症中高达40%由感染导致，其中病毒感染和真菌感染多见，并且临床表现常常不典型，不具有特异性。

如图2所示，隐球菌、毛霉菌、CMV脑炎、结核和曲霉菌的中枢神经系统感染的磁共振表现呈不典型性。中枢神经系统非感染并发症也可表现出与感染性疾病相类似的影像学特点，不具有典型性，需要进一步鉴别。

图2  MRI影像学表现不典型

4. 移植后慢性迁延性腹泻的鉴别诊断 

移植后迁延性腹泻是血液病感染重点关注的方面，不同种类的肠道感染以及肠道急性移植物抗宿主病（aGVHD）需要仔细鉴别（图3），最终需要依靠病史、肠道aGVHD特异性分子诊断、感染病原学资料、内镜、直肠活检组织学、MRI、CT、PET-CT等检查进行诊断。

图3  移植后慢性迁延性腹泻的鉴别诊断

此外，血液病患者中往往存在混合感染和多耐药感染，也增加了血液病患者感染表现的不典型性。

吴德沛教授最后总结道，化疗、造血干细胞移植及免疫靶向治疗的发展，为血液病开启了治疗新格局，疾病本身及治疗相关的感染性疾病值得关注。 临床中应充分了解相关感染的流行病学及临床特点的典型性和非典型性，需要鉴别感染与非感染疾病，识别感染具体病原体。血液病感染的预防、早期诊断和及时治疗面临新的挑战，特别是原发疾病进展或先前接受过多线治疗的患者，多重耐药菌感染的潜在风险需要引起重视。鉴于感染的典型和不典型性，在感染的诊疗过程中需要多学科联合来破解难题，因此建立多学科MDT合作平台至关重要。

（中国医学论坛报整理发布，吴德沛教授审阅，转载须申请授权。注：中国医学论坛报为IDSC官方合作媒体）