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2024年9月17日，瑞波西利在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体-2阴性（HER2-）早期乳腺癌辅助治疗适应症在FDA正式获批。该适应症的获批是基于NATALEE研究阳性成果，该研究从临床实际需求出发，几乎纳入所有II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者，包括以下三类人群：1）所有淋巴结阳性患者 2）N0合并肿瘤≥5cm患者 3）N0且肿瘤大小2-5cm，但合并高危复发因素（G3或Ki-67≥20%或基因组高风险），这意味着CDK4/6抑制剂辅助强化治疗覆盖人群将扩大近一倍，为更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来治愈希望。本文特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士（NATALEE研究中国主要研究者）深入解读瑞波西利早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗适应症在FDA基于NATALEE研究全人群获批对于临床实践的意义。
肿瘤内科专家，北京协和医学院长聘教授、博士生导师
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专业委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
HR+/HER2− eBC存在未被满足的临床需求，亟待探索新策略降低疾病复发风险
尽管HR+/HER2-早期乳腺癌患者经过标准内分泌治疗后普遍预后良好，但临床实践证实部分患者仍受疾病复发的威胁。据报道，HR+/HER2-早期乳腺癌患者中短期复发（＜5年）率为20%～30%。对于淋巴结阳性，其复发风险较高，从短期来看，有1-3 个淋巴结转移（N1）的患者和有4-9个淋巴结转移（N2）的患者5年复发风险分别为10%和22%，从长期来看，N1和N2患者的20年复发风险分别为31%和52%。2024年ASCO公布的一项美国真实世界研究显示：具有高危因素的N0亚组患者的3年、5年、7年内侵袭性疾病复发的累积风险分别为8.5%、17.4%和25.7%。如何降低HR+/HER2-早期乳腺癌患者的早期复发风险和远期复发风险，实现更多患者临床治愈成为临床医生特别关注的问题。
NATALEE研究匠心设计，瑞波西利为更广泛HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来治愈希望
NATALEE研究为一项全球多中心、随机对照、3期临床试验，共纳入5101例II-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，1:1分为瑞波西利+内分泌治疗组或单独内分泌治疗组（图1）。
图1. NATALEE研究设计
广泛的入组人群，更加符合临床实践
NATALEE研究人群几乎包含了所有II到III期HR+乳腺癌患者，包括以下三类人群：1）所有淋巴结阳性 2）N0合并肿瘤≥5cm 3）N0且肿瘤大小2-5cm，但合并高危复发因素（G3或Ki-67≥20%或基因组高风险）。
从纳入人群特点上看，NATALEE研究包括了monarch E研究中的所有入组人群，并且II期患者占比相对较多，纳入了N0伴复发风险和所有II-III期HR+早期乳腺癌中的N1患者，更加贴合临床实际中具有复发风险人群的分布，旨在满足更多HR+/HER2-早期患者的未尽之需。
优化剂量为400mg，用药时间达3年，保证患者耐受性和依从性，且不影响疗效
NATALEE研究中，瑞波西利的用药方案为400mg/天，给药3周+停药1周，持续3年。相比瑞波西利用于晚期乳腺癌中的剂量600mg/天相对较低，这可能是考虑到不同于晚期乳腺癌以解救治疗为目的，相对足量的剂量起效迅速，可以更快降低肿瘤负荷，即便不良反应较为明显，也可以调整剂量继续治疗。而早期辅助治疗旨在预防复发，如果初始治疗不良反应较重，可能导致患者放弃治疗。因此，在辅助治疗背景下，通过减少用药剂量，从而降低剂量依赖性不良反应的发生率，能够改善患者的耐受性和依从性。
瑞波西利+ET稳健获益，为HR+/HER2- eBC患者带来辅助强化治疗新选择
2024 ESMO年会上，NATALEE研究4年随访结果再次证实瑞波西利强化辅助治疗方案能够为II-III期患者带来持续的iDFS获益，两组之间的iDFS绝对获益进一步扩大，为临床实践再次增添了用药信心。4年随访研究结果显示，中位随访44.2个月后，所有患者均已停止瑞波西利用药，意向治疗（ITT）人群中，瑞波西利组和对照组的4年iDFS绝对获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001）。而接受瑞波西利联合内分泌治疗后，II期亚组患者的4年iDFS绝对获益可提高4.3%，伴有高危因素的N0亚组患者可提高5.1%。
结合《「健康中国2030」规划纲要》提出的我国癌症防治目标，早期乳腺癌治愈尤为重要，NATALEE是目前CDK4/6抑制剂辅助治疗3期研究中纳入最广泛HR+/HER2-早期乳腺癌患者的临床研究，其获益人群拓展至几乎所有II-III期，包括N0伴有复发风险以及全部N1患者，更加符合临床实际中具有复发风险的早期乳腺癌患者分布。基于该研究的阳性成果，瑞波西利+内分泌治疗的辅助强化治疗适应症已经在FDA获批，我们也期待其在中国适应症尽快获批，惠及更多中国乳腺癌患者。
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