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作者：复旦大学附属华山医院 吴凯敏、郁金泰
痴呆及认知障碍仍是全球公共卫生领域面临的严峻挑战。2025年，国际痴呆及认知障碍领域在发病机制、预防、诊断和治疗方面均取得了一系列重要突破。单细胞测序等多组学技术的深入应用，为揭示痴呆的发病机制提供了全新视角；生活方式风险因素的持续干预在疾病预防中仍具关键作用；新型生物标志物的开发与临床转化，显著提高了阿尔茨海默病（AD）早期诊断能力；同时，以靶向β淀粉样蛋白（Aβ）为代表的疾病修饰新疗法的不断推进，为延缓AD进展带来了实质性的希望。
在此，复旦大学附属华山医院认知障碍亚专业组对2025年度该领域的重大研究进展进行回顾与梳理。
病理蛋白异常聚集是多种认知障碍疾病的核心病理特征，2025年多项基础研究揭示了通过调控病理蛋白形成促进AD进展的新机制。
在Aβ病理的研究方面，加州大学团队发表在Cell上的研究首次发现了一种可作为转录因子的代谢酶——磷酸甘油酸脱氢酶，通过激活星形胶质细胞中促炎因子的转录，促进神经炎症和Aβ病理的形成[1]。另外，Cai等人首次运用邻近标记亚细胞蛋白质组学技术，确立了髓鞘-轴突界面是Aβ聚集与信号失调的关键部位[2]。
关于tau病理，伦敦大学研究人员首次揭示了特定的可溶性高分子量tau蛋白（而非tau神经纤维缠结）可通过抑制海马神经元电活动直接破坏记忆环路[3]。瑞典哥德堡大学的研究团队首次在AD患者脑组织中鉴定出由氨基酸258~368构成的可溶性tau聚集核心及其关键磷酸化位点，揭示了可溶性tau聚集物在神经纤维缠结形成前即直接驱动神经元功能障碍[4]。与此相似， Watamura等人也发现过度磷酸化tau蛋白在形成具有传播活性的聚集物之前，便可直接导致神经元突触丢失和小鼠认知缺陷[5]。
这些研究均提示，驱动疾病进展的关键机制并非传统观点所认为的主要依赖于tau蛋白高阶聚集结构的形成。此外，一篇发表在Nature的研究首次揭示锂稳态破坏是AD早期致病事件，锂缺乏可驱动Aβ沉积与tau病理，为理解AD发病机制提供了新思路[6]。
郁金泰教授团队基于超百万人群队列发现帕金森病等神经退行性疾病全新风险基因——FAM171A2，通过特异性识别病理性α-突触核蛋白（α-syn），促进病理蛋白跨神经传播及神经退行性改变，而FAM171A2敲除起保护作用。此外，团队还基于人工智能辅助的高通量药物筛选，发现了具有潜在治疗帕金森病作用的候选小分子药物[7]。
此外，神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞间的异常信号交流也共同驱动了AD的病理进程。神经元间信号交流除了通过突触连接进行外，Kwon团队发表在Science上的研究首次发现大脑中还存在基于树突纳米管的非突触性网络，该网络可介导钙信号和蛋白等大分子的跨细胞直接传递，还能促进Aβ病理扩散[8]。
在星形胶质细胞方面，Wang等人通过对AD患者海马旁回进行蛋白质组学分析发现，星形胶质细胞蛋白——AHNAK是导致AD发生的关键驱动蛋白，其促进神经元中磷酸化Tau蛋白（P-tau）形成和神经元变性死亡[9]。Lish等人发现携带CLU基因风险位点的AD患者，其星形胶质细胞中CLU蛋白表达降低，通过加速小胶质细胞介导的突触吞噬和调节细胞外载脂蛋白的分布，促进神经元中p-tau生成[10]。
在小胶质细胞方面，Alena等人首次在人类诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞中，发现PICALM风险等位基因通过降低PU.1转录因子结合而减少PICALM表达，导致小胶质细胞摄取Aβ和髓鞘碎片的能力受损，并驱动有害的脂滴异常积累[11]。
另外，越来越多的研究利用单细胞组学技术发现了很多之前未关注的与痴呆发病过程相关的基因、蛋白或细胞类型，数据驱动的研究新范式为基础研究提供了更多可干预的新靶标。
麻省理工学院的研究团队通过snATAC-seq和snRNA-seq技术构建了AD跨脑区的单细胞表观遗传调控全景图谱，全面揭示了AD进程中表观稳态失衡所关联的易感脑区、细胞类型以及关键调控网络，并发现表观信息的丢失和表观基因组不稳定性与特定细胞类型的功能衰退密切相关[12]。该团队还通过snRNA-seq技术与干细胞模型确立了磷脂酰胆碱代谢紊乱在ABCA7相关AD风险中的核心机制，并提出补充胞磷胆碱（CDP-胆碱）可逆转病理表型，为靶向脂质代谢的AD治疗提供了新策略[13]。
Roussos的研究团队首次通过对覆盖AD全谱系严重程度的离体小胶质细胞进行RNA-seq，系统鉴定出与Aβ斑块密度、tau神经纤维缠结分布、临床痴呆评分等多重独立AD表型相关的差异表达基因，构建了AD不同病理维度下小胶质细胞的转录组全景图[14]。
另外，香港科技大学研究人员通过对AD患者颞叶组织进行snRNA-seq分析发现APOE基因型决定了AD细胞类型特异性病理景观[15]。
2025年关于痴呆风险因素和预防相关研究表明，改变生活方式风险因素仍是预防痴呆的重要方向。
发表于JAMA上的一项美国POINTER随机临床试验，通过对认知障碍高风险人群进行为期2年的多维度生活方式干预，研究结果发现结构化、高强度的干预[包含规律运动、地中海-DASH干预神经退行性疾病饮食（MIND饮食）、认知社交活动以及定期心血管监测]对整体认知功能的改善效果，显著优于自主引导式、低强度的干预[16]。
另一项发表在JAMA Neurology的研究发现，在80岁新发痴呆患者中，分别有22%和44%可归因于中年和老年的血管危险因素，血管危险因素的终身管理在预防痴呆方面显示出巨大潜力[17]。
此外，童年经历过孤独会加速中老年期的认知功能下降并增加痴呆风险[18]。身心结合活动与社会参与对预防痴呆有积极作用，中老年人还可通过骑行等主动出行方式[19]、适度照顾孙辈（每周1~39小时）[20]来降低痴呆风险。
郁金泰教授团队创新性地运用机器学习方法，对22万名参与者的膳食数据进行深度分析，首次构建出包括绿色蔬菜、浆果、柑橘类水果、禽肉、蛋类、马铃薯、橄榄油等8类核心食物构成的最佳痴呆预防“MODERN膳食方案”，为痴呆预防提供了基于人工智能的精准营养策略[21]。
环境因素对痴呆的影响也不容小觑。Kim等人通过对痴呆患者脑组织进行尸检分析发现，生前PM2.5暴露浓度每增加1 μg/m³，AD病理加重风险相应升高19%，临床痴呆评定量表总分也平均增加0.48分[22]。另一项发表在Science上的研究表明长期暴露于PM2.5会诱导形成毒性更强的α-syn纤维，进而加剧帕金森病痴呆和路易体痴呆的病理进展[23]。
令人振奋的是，接种带状疱疹疫苗可使7年内新发痴呆诊断概率降低3.5%[24]；在已经被诊断患痴呆症的人群中，带状疱疹疫苗接种也显示出强大的保护效应，可使痴呆患者因痴呆导致的死亡风险降低29.5%[25]。
随着新型分子生物标志物逐渐迈向临床应用，AD的诊断体系正迎来一场新的革命，极大提高了疾病早期诊断的可操作性。
在血浆标志物方面，血浆p-tau217被发现可作为识别认知功能正常人群中Aβ阳性个体的有效生物标志物。血浆p-tau217单指标识别准确率约为80%；若采用“血浆初筛+脑脊液/正电子发射体层摄影（PET）确认”的两步策略，阳性预测值可提升至95%以上[26]。此外，血浆p-tau217在鉴别AD与额颞叶痴呆、原发性精神疾病的诊断准确性高达96%和93%[27]。
在2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）大会上，AD协会首次发布了全球首份《血液生物标志物（BBM）临床实践指南》[28]，该指南明确将血浆p-tau181、p-tau217及Aβ42/Aβ40比值等指标作为AD诊断的重要依据，并引入“血液筛查—影像确认”的分级诊断流程，极大地提高了早期诊断的普及性和可操作性。近期发表于Nature Medicine的研究发现，一种新开发的血浆生物标志物——内源性切割的MTBR-tau243能够特异性地反映AD脑内tau蛋白病理，并与临床症状严重程度和tau-PET分期密切相关[29]。
在PET分子标志物方面，tau蛋白PET成像有望实现AD更早期、更准确地诊断。一项发表于JAMA的纵向队列研究发现, 在认知功能正常的参与者中，92% tau PET阳性受试者的Aβ PET也是阳性，且Aβ PET与tau PET双阳性者与单阴性或双阴性者相比，在5年内进展为轻度认知障碍或痴呆的风险显著增加[30]。
郁金泰教授团队研究证实，新型第二代示踪剂18F-Florzolotau PET在诊断不同类型tau蛋白病方面具有优异性能，该技术使得约19.3%患者的诊断被修正，总体诊断置信度从68.6%显著提升至81.3%，并促使22.2%患者的临床管理策略发生改变[31]。
在痴呆治疗方面，2025年Aβ靶向疗法现已全面融入全球临床实践。
2025年AAIC大会上公布的仑卡奈单抗（Lecanemab）48个月随访数据显示，AD患者在接受Lecanemab持续治疗后显著延缓认知功能衰退，进展至中重度痴呆的风险降低56%，且治疗相关不良反应（ARIA）发生率低[32]。多奈单抗（Donanemab）双盲长期扩展研究也表明[33]，超75%的AD早期患者在治疗76周内达到淀粉样蛋白斑块清除标准。这些结果表明，抗Aβ免疫疗法在真实世界中具有可行性与有效性，为AD早期治疗带来了新希望。
郁金泰教授团队联合华东、华南、华北六家医院开展全球最大规模Lecanemab真实世界研究，进行11个月随访评估安全性与疗效。结果显示，Lecanemab在中国人群耐受性良好， ARIA发生率较低且多为轻中度。治疗6个月后，大部分患者脑内Aβ负荷显著下降，tau病理进展，认知功能稳定[18]。
随着抗Aβ免疫疗法的广泛应用，ARIA管理成为关注焦点。研究发现Lecanemab治疗后ARIA的发生率与患者的临床症状严重度相关[34]，强调了早期治疗的重要性。此外，通过优化给药策略，Donanemab的改良滴定方案可将ARIA发生率从23.7%降至13.7%[35]。值得注意的是，近期研究证实通过优化药物递送方式增加抗体血脑屏障透过率可以提高疗效并降低ARIA风险。
基于转铁蛋白受体介导脑穿梭技术的特罗替奈单抗（Trontinemab）在早期症状性AD患者的Ⅰb/Ⅱa期研究中显示，在低剂量条件下即可实现快速而深度的淀粉样蛋白清除（28周内91%受试者降至<24 Centiloid），同时ARIA水肿发生率低于5%[36]。与此一致，最近一项发表在Science的研究利用转铁蛋白对Lecanemab进行药物修饰后，可显著提高血脑屏障透过率并降低了ARIA风险[37]，有望改善下一代抗Aβ免疫疗法。
此外，靶向tau病理的治疗策略[包括反义寡核苷酸、特异性异构体tau抗体和小干扰核糖核酸（RNA）]也陆续进入临床试验阶段。其中，临床试验NCT06957418和NCT07167966正在研究将针对tau蛋白的活性疫苗AADvac1作为单药，或与抗淀粉样单克隆抗体联合使用，用于50~80岁处于晚期临床前期或早期前驱期AD患者的治疗。
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