药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂及传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食添加剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，其可引起各种急、慢性肝病，导致肝衰竭甚至死亡。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一。目前，由于可引起肝损伤的药物种类繁多，缺乏具体的特异性客观诊断指标和治疗手段，临床中DILI往往确诊困难。

中华医学会肝病学分会(CSH)于2015年发布中国首部《药物性肝损伤诊治指南》，并在2019年发布《药物性肝损伤基层诊治指南》，亚太肝脏研究学会(APASL)于2021年2月在线发布了《药物性肝损伤：APASL共识指南》，三大指南均分别对DILI的定义、流行病学、诊断、治疗及预防做了简要说明，包括有关DILI的最新循证医学证据。本文特对该三部指南的精髓内容进行解读，并对若干重要问题进行简要评析。

从近年的研究报道来看，各国DILI的年发病率从2.7人/10万人到19人/10万人不等。目前中国的DILI患病率约为24 人/10万人，发生率呈逐年上升趋势，又由于我国各地药物种类、用药习惯的多样化，使得DILI的种类和发病率可能存在地区差异。

目前，全球已有超过1100种具有肝毒性的市售药物。美国于2003年创立了DILI协作网络(DILII)，2012年发布了LiverTox网站(）。我国于2014年发布了中国HepaTox网站()。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生开具有潜在肝毒性的处方药物及评估其风险和收益提供了重要依据。相关数据显示，我国引起DILI的首要病因药物是传统中药草(TCM)和膳食保健品(DS)，占比26.81 %；其次为抗结核药物，占比21.99%。

表1 我国引起药物性肝损伤的常见药物

传统上将DILI分为固有型(直接损伤型)和特异质型，后者是当前指南关注的重点。固有肝损伤是指药物或其代谢产物直接引起的肝损伤，具有潜伏期短、损伤呈剂量依赖性及可预测性等特点。特异质肝损伤主要表现为机体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，具有不可预测性。由DILI引起的特异质肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。

在临床上主要依据R值对DILI进行分型，R=[丙氨酸氨基转移酶(ALT)实测值/ALT( ULN )]/[ALP实测值/ALP(ULN)。

表2 可引起固有型和（或）特异质型DILI的药物举例

1.宿主相关风险因素

宿主相关风险因素主要包括年龄、女性、妊娠、饮酒、基础疾病等。年龄高于 55 岁为 DILI 易发人群，高龄人群可能与药物清除障碍相关。幼龄似乎是丙戊酸诱发的风险因素，10岁以下儿童发生的风险较高，2岁以下儿童发生致命结果的风险最高，可能与药物代谢的差异和血浆蛋白结合的降低有关；女性可能更容易患DILI；酒精可能是对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷等特定药物所致DILI的重要危险因素；使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊药物时，代谢综合征、肥胖症等合并症也会增加患病的风险。慢性乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎(HCV)被认为是抗HIV和抗结核治疗相关DILI的危险因素。

2.药物相关风险因素

药物相关风险因素主要包括药物剂量、肝脏药物代谢、亲脂性、药物相互作用、特殊化学成分、线粒体危害、肝胆转运抑制等。药物亲脂性越高，其脱靶效应和毒性反应也越高。合并用药可能会通过诱导、抑制或底物竞争(尤其是CYP底物)等药物-药物间相互作用而调节药物代谢，进而影响另一种药物的肝毒性风险。同药物间的联合使用同样会引起DILI。利福平和异烟肼联合用药，会导致异烟肼毒性代谢产物增加，增强肝毒性。异烟肼与乙胺丁醇联合使用，可造成胆汁淤积型肝损伤。他汀类药物与胺碘酮、抗结核药、某些抗生素和钙通道阻滞剂联合使用会加重肝毒性。

目前尚无明确的研究或实验手段可以证实某种药物是肝损伤的原因，根据病史、血液检查、肝脏成像和/或肝活检排除其他可能的肝损伤原因对诊断DILI至关重要。准确的用药史、起病史、病程、肝功能化验是诊断的重要线索。

诊断DILI应至少满足以下条件之一∶

（1）ALT≥5倍正常值上限（ULN）；

（2）ALP≥2×UIN（尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原发性病理改变时）；

（3）ALT≥3×ULN并TBil>2×ULN。

除了肝功能检测指标的异常之外，DILI常见的临床指征还包括有乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等，少数严重者还会出现腹水、肝性脑病和器官衰竭。

国际上通常将DILI的严重程度分为1~5级，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组制订的《药物性肝损伤诊治指南》中将DILI分为0-5级。

表3  DILI严重程度分级