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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 颜庭梦 徐佳洁
脑淀粉样血管病（CAA）是一种多见于老年人群的脑小血管病，其主要的病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积于脑血管壁，引起血管壁的破坏和相关临床表现。约80%-90%的阿尔茨海默病（AD）患者在尸检时可发现不同程度的CAA病理改变，但CAA的发病机制目前尚不明确，之前曾有研究发现AD患者脑脊液中Osteopontin（OPN）蛋白含量增高[1]；且在遗传性D-CAA中OPN在血管壁的累积程度与CAA的严重性相关[2]OPN是一种由成纤维细胞分泌的蛋白质，广泛分布于体内，并参与许多生理和病理过程。OPN在分泌后能与细胞外基质中的胶原蛋白、纤维连接蛋白和肝素等分子相互作用，在创伤愈合中具有重要作用。为进一步明确OPN在CAA发病中的作用，来自美国休斯顿大学的Kiersten Scott 学者进行了相关的基础研究，并在2025年国际卒中大会上分享了相关结果。
研究通过体内外试验，围绕以下三个方面展开：
1.OPN是否在体内影响中枢神经系统成纤维细胞？
2.激活的成纤维细胞是否重塑血管周围的细胞外基质？
3.OPN刺激中枢神经系统成纤维细胞是否影响淀粉样β蛋白的沉积？
针对第一部分，研究者首先对6月龄的Tg2576小鼠（CAA模型鼠）、18月龄的Tg2576小鼠、6月龄的野生型小鼠和18月龄的野生型小鼠的血管富集全脑样本进行单细胞测序。测序结果证实OPN蛋白主要由中枢神经成纤维细胞分泌，且在发生CAA病变前该蛋白的含量就已上升。OPN信号通路也与血管神经单元的细胞类型相关。此外，随着年龄增长和CAA病理的加重，OPN与其受体的相互作用模式发生改变，尤其是与CD44受体的结合显著增加。
在第二部分研究中，研究者探讨了OPN蛋白对细胞外基质的作用。通过体外培养中枢神经成纤维细胞，并先后给予OPN 和Aβ40 的处理，发现与对照相比，OPN可增加细胞外基质蛋白纤维连接蛋白（Fibronectin）的沉积。
针对第三部分，研究者通过活细胞成像的方式，发现OPN蛋白虽未影响成纤维细胞的活性，但能显著促进Aβ在细胞外的聚集。
这项基础研究对OPN蛋白在CAA中的发病机制进行了初步的探讨。研究发现，在CAA发生之前，OPN蛋白的表达就已上调，体外实验进一步表明OPN能够刺激中枢神经系统成纤维细胞，促进细胞外基质纤维连接蛋白的沉积，并增加Aβ的积累。然而，OPN蛋白在多种神经系统疾病中可能都有相关的作用[3]，究竟是各类疾病的bystander,还是关键核心分子，值得后续的深入研究。
1. Comi, C., et al., Osteopontin is increased in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease and its levels correlate with cognitive decline. J Alzheimers Dis, 2010. 19(4): p. 1143-8.
2. Grand Moursel, L., et al., Osteopontin and phospho-SMAD2/3 are associated with calcification of vessels in D-CAA, an hereditary cerebral amyloid angiopathy. Brain Pathol, 2019. 29(6): p. 793-802.
3. Lin, E.Y., et al., Osteopontin (OPN)/SPP1: from its biochemistry to biological functions in the innate immune system and the central nervous system (CNS). Int Immunol, 2023. 35(4): p. 171-180.
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