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由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）即将于今年9月9-12日在新加坡召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引着全球专家学者的目光，最新前沿进展令人目不暇接，内容更是覆盖肺癌的方方面面。
大会第三天的口头报告专场9（OA09）的主题是“晚期NSCLC的免疫治疗”，来自中山大学肿瘤防治中心张力教授、洪少东教授团队的研究生李岸霖将带来题为“STK11/LKB1 Deficient Phenotype Rather Than Mutation Diminishes Immunotherapy Efficacy in NSCLC: Results From Three Randomized Trials”的口头报告，该研究现已在大会官网公布摘要全文。
“2023WCLC中国医学论坛报学术联播”特为广大读者编译整理该报告的摘要全文，就让我们一起先睹为快吧。
STK11/LKB1 Deficient Phenotype Rather Than Mutation Diminishes Immunotherapy Efficacy in NSCLC: Results From Three Randomized Trials
中文标题：STK11/LKB1缺陷表型而不是突变降低了NSCLC的免疫治疗疗效：三项随机试验的结果
摘要号：OA09.03
讲者：李岸霖（中山大学肿瘤防治中心）
介绍 Introduction
尽管有研究认为STK11/LKB1突变与NSCLC的免疫检查点阻断剂（ICB）耐药性相关，但ICB仍然是STK11-MUT患者的首选治疗方法，因为关于STK11突变的不良影响的研究结果不一致，并且对STK11突变如何影响ICB与化疗的治疗效果的了解有限。已经证明，即使没有STK11突变，许多肿瘤也可能表现出STK11/LKB1功能受损。因此，我们假设STK11缺陷表型，而不是突变，可以更好地捕捉STK11/LKB1通路的生物学缺陷，并对ICB疗效进行分层。
方法 Methods
利用选定的功能性STK11突变事件和LKB1蛋白数据，建立了一个基于10个基因转录组学的STK11缺陷分类器。肿瘤可被分为STK11缺陷组或STK11“精通”组。STK11表型与生存率和分子特征的相关性在三项独立的PD-（L）1随机对照试验和TCGA队列中进行了评估，这些随机对照试验涉及1062例NSCLC患者[NCT03607539（信迪利单抗加化疗与化疗）、NCT02008227（阿替利珠单抗与化疗）和NCT01903993（阿替利珠单抗与化疗）]。
结果 Results
组织STK11突变不影响ICB疗效。然而，在三项ICB试验中，PD-（L）1抑制在STK11缺陷型肿瘤中相对化疗的总体生存获益消失【HR 95%CI：（1.07，0.50~2.29）；（0.97，0.69~1.35）；（1.61，0.88~2.97）】，而在STK11-“精通”型肿瘤中仍然存在【HR 95%CI：（0.59，0.37~0.92）；（0.81，0.66~0.99）；（0.66，0.46~0.95）】。对无进展生存的影响类似。
评估STK11突变未能检测出45%~70%的STK11缺陷病例。在根据表型和突变状态进行差异分类的肿瘤中，STK11-WT/缺陷型肿瘤对PD-（L）1抑制的疗效明显不如STK11-MUT/“精通”型肿瘤。STK11缺乏的不利影响与STK11/KRAS/KEAP1状态或PD-L1表达无关。虽然在以前的实验设定中，STING通路的抑制是STK11失活的公认标志，但我们证实STK11缺陷表型而不是突变可以有力地反映STING和I型干扰素信号的失活。
最后，在STK11缺陷型肿瘤中，高CD8+T细胞不仅不能改善ICB的疗效，而且甚至对ICB的疗效产生了负向预测。这表明STK11缺乏导致CD8+T细胞功能障碍，这可能无法通过抑制PD-（L）1而逆转。
结论 Conclusions
与仅考虑STK11突变相比，STK11表型分类器作为STK11/LKB1失活的更广泛衡量标准，可以更好地区分出不太可能从PD-（L）1抑制中获益的患者，并为未来的临床试验设计提供信息。STK11缺陷型NSCLC的STING活性降低和ICB不可逆T细胞功能障碍亟需采用新的免疫调节策略来改善预后。
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