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引言
《胃肠病学》（Gastroenterology）是美国胃肠病学会（American Gastroenterology Association，AGA）的官方杂志，是国际消化病学领域的权威学术期刊，提供了胃肠病学基础和临床研究的最新报道。首都医科大学附属北京友谊医院是国家消化系统疾病临床医学研究中心和消化健康全国重点实验室依托单位，是AGA在中国唯一官方指定授权发布《胃肠病学》杂志翻译的单位。
每月两期，一起了解胃肠疾病学术前沿信息！
＜第49期＞
CD8+ T细胞产生的穿孔素通过促进肠上皮细胞产生CXCL9而加重IBD诱导的抑郁症
通讯作者：
宗晔教授，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科
田丹教授，首都医科大学附属北京友谊医院普外科
张栋教授，首都医科大学附属北京朝阳医院医学研究中心
背景与目的
约25.2%的炎症性肠病（IBD）患者伴发抑郁症。近期研究揭示肠道免疫与脑部疾病存在密切关联。
方法
对IBD患者结肠样本进行转录组测序分析及免疫荧光染色。通过使用Prf1-EGFP报告基因小鼠和Prf1基因敲除小鼠，在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导及CD8+ T细胞过继转移诱导的结肠炎模型中，研究结肠CD8+ T细胞产生的穿孔素在IBD相关抑郁中的作用。
结果
研究发现IBD患者和结肠炎小鼠的抑郁症状严重程度与CD8+ T细胞穿孔素含量呈显著正相关。CD8+ T细胞中穿孔素缺失可减轻结肠炎小鼠的炎症反应及抑郁样行为。机制研究表明，穿孔素和颗粒酶B能刺激结肠上皮细胞表达CXCL9。CXCL9释放入外周血循环并进入海马区，通过CXCL9-CXCR3-HSPA5信号轴诱导海马神经元内质网应激，这一系列事件最终加剧抑郁症状。体内中和CXCL9可缓解抑郁症状，但对结肠炎无影响。
结论
结肠CD8+T细胞产生的穿孔素通过促进肠上皮细胞分泌CXCL9，引发海马神经元内质网应激，最终导致IBD患者抑郁发生。
图文摘要
研究者说
炎症性肠病（IBD）患者常伴随抑郁症状，流行病学数据显示约25.2%的IBD患者存在心理障碍，尤其以抑郁为主。然而，IBD诱发抑郁的具体机制尚不明确。研究团队推测肠道免疫系统与大脑间的复杂交互作用可能是IBD诱导抑郁的关键因素，并由此展开探索。
本研究首先在64例溃疡性结肠炎（UC）患者和70名健康对照者中发现，UC患者的抑郁症状评分（QIDS）显著升高，并与肠炎严重程度（SCCAI评分）呈正相关。转录组测序进一步揭示，UC伴发抑郁患者的肠道组织中，细胞杀伤相关基因[尤其是穿孔素（PRF1）和颗粒酶B（GZMB）]表达显著上调，且其水平与抑郁评分呈正相关。免疫荧光染色证实，结肠上皮中浸润的CD8+ T细胞是穿孔素的主要来源，且在UC伴发抑郁患者中，穿孔素高表达的CD8+ T细胞浸润显著增加。这些结果提示CD8+ T细胞来源的穿孔素可能与IBD伴发抑郁有关。接着，在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，作者根据强迫游泳和悬尾实验中的不动时间将小鼠分为“抑郁”组与“非抑郁”组。两组小鼠在体重、结肠长度、焦虑样行为及运动能力上无差异，但“抑郁”组不动时间显著延长。同时，“抑郁”组小鼠结肠上皮内CD8+ T细胞比例及穿孔素表达均高于“非抑郁”组，提示穿孔素在IBD诱导抑郁中起重要作用。
利用Prf1基因敲除（Prf1-/-）小鼠实验发现，DSS诱导后，Prf1-/-小鼠结肠炎症状和抑郁样行为均较野生型小鼠显著减轻。通过CD8+ T细胞过继转移实验（将Prf1-/- CD8+ T细胞过继转移至Rag1-/-小鼠），证实接受Prf1-/- CD8+ T细胞的小鼠，其结肠炎和抑郁样行为亦明显缓解，明确了穿孔素在CD8+ T细胞介导的IBD相关抑郁中的核心作用。转录组分析DSS小鼠结肠组织，发现趋化因子CXCL9是穿孔素下游的关键分子。抑郁结肠炎小鼠和IBD患者血浆中CXCL9浓度显著升高。CXCL9主要来源于肠上皮细胞，且在Prf1-/-结肠炎小鼠中表达显著降低。重要的是，体内中和CXCL9可显著缓解小鼠抑郁样行为，但对结肠炎本身无影响，表明穿孔素通过促进CXCL9产生加重抑郁。
本研究接着分析了抑郁与非抑郁结肠炎小鼠脑组织转录组测序结果，发现抑郁小鼠海马中Hspa5（编码内质网应激蛋白BiP）基因显著上调，且Hspa5是CXCL9受体CXCR3的下游靶基因。Prf1-/-小鼠海马中Hspa5表达及凋亡标志物cleaved caspase-3水平均降低。脑室内注射CXCL9蛋白可加重Prf1-/-小鼠的抑郁行为，并上调其海马内质网应激相关基因表达。此外，DSS小鼠血浆中的CXCL9可诱导神经元内质网应激，此效应可被CXCL9中和抗体逆转。这些结果证实CXCL9通过CXCR3-HSPA5轴诱导海马神经元内质网应激，进而诱导抑郁。
本研究从临床问题（IBD患者抑郁高发）出发，基于肠道炎症与抑郁症状的相关性，提出并验证了“结肠CD8+ T细胞来源的穿孔素通过促进肠上皮细胞产生CXCL9，经循环进入海马，激活CXCR3-HSPA5轴诱导神经元内质网应激，最终导致IBD相关抑郁”的核心假说。这为理解肠-脑轴在IBD相关精神共病中的作用提供了新机制，为治疗IBD抑郁提供新思路。
译者简介
译者
黄诗扬
理学博士
研究实习员
理学博士，首都医科大学附属北京友谊医院临床医学研究所研究实习员。以第一作者身份于Gastroenterology，Molecular Psychiatry，Journal of Dental Research等杂志发表文章6篇。主持国家自然科学基金青年项目。授权发明专利3项。
审核
施海韵
医学博士、主任医师
副教授、青年博导
医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科主任医师，副教授，青年博导。中华医学会消化病学分会胃肠微生态学组委员，北京医学会消化病学分会肠道疾病专业副召集人，北京医学会消化病学分会青年论坛副召集人。入选北京市优秀青年人才、北京市科技新星计划等多项人才计划。主持国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项科研课题。在国际、国内学术期刊发表论文30余篇，多次在DDW、APDW等国际国内学术会议做汇报交流并获青年研究者奖。主要研究方向：炎症性肠病、结直肠肿瘤与肠道微生态。
总审核
张澍田
主任医师、教授
博士生导师
首都医科大学附属北京友谊医院院长，消化健康全国重点实验室主任，国家消化系统疾病临床医学研究中心主任，国家临床医学协同研究创新联盟秘书长，中国医院协会第三、四届副会长，中华医学会消化内镜学分会第七届主任委员，中华医学会消化病学分会第九届副主任委员，北京医学会消化内镜学分会第六届主任委员，北京医学会消化病学分会第十届主任委员，中国医师协会消化医师分会第四、五届会长，亚太消化内镜学会第六、七届委员，世界华人消化医师协会第一届会长，中华消化内镜杂志主编，中华消化杂志副主编，中华医学杂志（英文版）副主编。
首都医科大学附属北京友谊医院
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