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2023 ASCO GI｜袁响林教授：靶免联合放疗新型方案为MSS型mCRC再绽长生存希望

2023-01-21作者：Kangn资讯

在转移性结直肠癌（mCRC）患者中，约有5%的患者为微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型，高达95%mCRC属于微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）^[1]。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫药物在多种恶性肿瘤的治疗上发挥了重要作用，然而免疫治疗在MSI-H型和MSS型mCRC的疗效上存在显著差异。为此，如何改善MSS型mCRC患者的生存获益，发挥免疫治疗的疗效一直是研究的热点方向。

近日，由华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授牵头的一项呋喹替尼联合替雷利珠单抗和SBRT治疗三线及后线晚期结直肠癌的Ⅱ期FRUIT研究在2023 ASCO GI以壁报形式发表，该研究结果显示了靶免联合放疗方案在MSS型mCRC展现了令人期待的前景。借此契机，“医学界”荣幸邀请到袁响林教授为我们深入解读该项研究成果，分享研究心得，展望MSS型mCRC未来发展方向。

砥志研思，

靶免联合治疗MSS型mCRC基础上再增放疗

对于研究方案的设计初衷，袁响林教授讲述了其研究方案的设计思路：“随着KEYNOTE177研究^[2]在《新英格兰医学》杂志见刊，证实了免疫单药治疗在MSI-H型mCRC疗效显著，帕博利珠单抗已获批一线治疗MSI-H型mCRC，免疫单药治疗的客观有效率（ORR）接近50%，但这部分患者仅占5%，接近95%的MSS型mCRC目前免疫治疗收效甚微。在MSS型mCRC的研究探索上，2019年日本的REGONIVO研究^[3]通过瑞戈非尼联合纳武利尤单抗获得了7.9个月的中位无进展生存期（mPFS），首次证实小分子抗血管生成药物联合免疫治疗可以提升MSS型mCRC疗效，研究结果令人振奋，但后续北美的REGONIVO研究^[4]未能重复上述疗效。”

袁响林教授表示其研究设计方案受到REGONIVO研究的启发，同时基于目前MSS型mCRC的研究热点方向：“李进教授团队所开展的呋喹替尼联合信迪利单抗Ⅰb期研究^[5]、戴广海教授团队和白玉贤教授团队牵头的呋喹替尼联合免疫治疗^[6-7]，均在探索改善MSS型mCRC的有效治疗方案。上述研究结果提示了免疫治疗联合抗血管生成药物治疗MSS型这类‘冷’肿瘤具有一定治疗前景，但还需进一步验证。我所在医院的放疗科是与肿瘤内科为合并科室，所以也产生了药物联合治疗再联合放疗的想法。”

袁响林教授简单阐述了放疗联合免疫治疗的设计原理：“放疗可以造成DNA损伤诱导的肿瘤细胞死亡，调节肿瘤细胞免疫原性，增加肿瘤浸润免疫刺激性细胞和增强新抗原表达^[8]。在阳性免疫刺激表现中，这些现象被概括为使免疫‘冷’肿瘤转化为免疫‘热’肿瘤。同时多项临床前研究也证实了抗血管联合免疫治疗具有协同作用^[9]，因此，研究方案设计在抗血管生成药物联合免疫治疗的基础上，再挑选靶病灶进行放疗，希望通过这种方式来改善MSS型mCRC患者的治疗效果，以突破既往研究方案的瓶颈。”

“1+1+1”三联方案协同增效，初步疗效令人惊艳

袁响林教授牵头这项研究为一项单臂、开放性、单中心临床研究，共纳入了25例MSS型mCRC患者，中位随访11.04个月，袁响林教授介绍对23例样本数据进行统计分析的中期研究结果：“mPFS达到8.5个月，OS尚未达到，预计mOS已经超过1年。该项研究的PFS和OS数据在mCRC的三线治疗中无疑是一个较为优异的结果，但局限于其是单中心的Ⅱ期研究，还有待进一步扩大样本量以证实该研究方案的有效性。”

图1 PFS生存曲线图

另外，在该项研究中，客观有效率（ORR）为26%，疾病控制率为83%。在安全性方面，大多为1-2级的不良反应，3-4级不良反应发生率仅为17%。对于该项研究结果和下一步研究方案，袁响林教授希望继续扩大样本量，通过多中心研究来进一步验证该研究方案的有效性。袁响林教授指出：“目前结直肠癌（CRC）为全球第二大恶性肿瘤^[10]，且呈现慢病化的趋势。不同于胃癌，很多患者经过一、二线治疗后难以进入三线治疗；CRC患者进入三线治疗的比例相当大，因此提高这部分患者的生存获益无疑对晚期CRC患者意义重大，并且MSS型CRC患者基数庞大，如果能够进一步确定该研究方案的有效性，将对CRC治疗产生重要影响，后续拟进一步扩大样本量来验证该研究结果的有效性。”

图2 次要研究终点指标

齐头并进，兼顾三种治疗不良反应最终“稳操胜券”

对于如何平衡研究方案的有效性和安全性，袁响林教授从免疫治疗药物、小分子靶向药物和放疗三方面进行了分析：“该研究的3-4级的不良反应发生率为17%。在免疫治疗中，常见的免疫相关不良反应（irAE）包括皮肤反应和甲状腺功能异常。虽然严重的irAE发生率较低，但一旦发生其后果较为严重，尤其是肺炎、肝炎和心脏毒性等重度irAE^[11]。为预防这类irAE的发生，需要在入组时做好患者基线的评估与筛查，用药过程中做好严密监测和定期随访。该研究入组过程中，我们在对其中一例患者定期随访时发现其肌钙蛋白的异常升高，通过及时调整用药有效预防了irAE的进一步发生。由于免疫不良反应可能发生在多个器官，一旦发生严重的irAE需要通过多学科会诊进行评估和处理，包括血液科、皮肤科、心内科和呼吸内科等。因此基线评估、密切随访和监测、早期发现和及时处理都对降低严重irAE的发生有积极、重要作用。”

其二是对于抗血管药物相关不良反应的监测和处理，“呋喹替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其不良反应主要是高血压和手足综合征，在临床使用过程中，临床医生的处理经验较为丰富，不良反应也较能得到有效控制。同时，在用药前对患者进行健康教育，提前告知可能会发生的不良反应及相应症状。在既往临床实践经验中，呋喹替尼导致的手足综合征和高血压发生率较低，整体在临床使用上患者的耐受性较好。”

在放疗病灶的选择上，研究入组人群中有52%的患者有1处转移灶，48%的患者有2处及以上的转移灶。袁响林教授在放疗部位的选择上也分享了他的相关经验：“在放疗靶病灶上，选择发生副反应较小的病灶。例如在肺部病灶的选择上，选择某一个肺段或者肺叶，尽量选择副反应小和损伤小的部位进行放疗。放疗的作用在于控制局部病灶，如在对直肠病灶放疗的过程中有助于缓解梗阻症状，又能诱导免疫浸润，发挥免疫治疗作用。放疗时间通常为半个月，期间序贯免疫治疗实现协同增效。在试验过程中，需要考虑每一种治疗方式发生不良反应发生的可能，通过对入组试验的患者的定期随访和严密监测，我对于整体试验方案的有效性和安全性是较为有信心的。”

砥砺前行，三联治疗模式未来可期

由于样本量的局限性，该项研究暂未探索出与免疫治疗相关的具有进展意义的生物标志物的结果。对于后续MSS型mCRC的研究方向，袁响林教授结合该项研究成果总结道：“首先，免疫治疗在MSI-H型mCRC中取得了较好的疗效，CPS评分可作为免疫治疗的参考指标，HER2扩增和BRAF突变人群也可能从免疫治疗中获益。在基础研究和部分临床前期研究中，在DNA损伤修复这条通路上，ATM/ATR通路调控细胞周期可被DNA损伤信号激活，后续还会继续关注ATM/ATR抑制剂等相关研究治疗ATM/ATR突变的这部分患者。”

其次，免疫治疗具有长拖尾效应，袁响林教授提到：“从优势人群选择的角度，肺转移的患者相比肝转移的患者疾病进展速度较慢，使用免疫治疗可能具有一定优势。通过既往REGONIVO研究和REGOTORI研究^[12]的分析，肝转移可能是MSS型mCRC预后差的原因之一。另外在抗血管治疗的探索方面，免疫治疗联合抗血管治疗，需要基于抗血管治疗有效的基础上，才能发挥免疫治疗的效果，起到协同增效。”

最后，袁响林教授考虑在上述三种治疗基础上结合人群筛选建立预测指标模型：“目前研究方案还在探索之中，在该治疗方案的有效性得到进一步的证实后，预测模型将具有指导性意义，根据患者的体能评分、疾病转移部位、生物标志物等指标筛选优势人群。该项研究结果还是十分令人鼓舞的，不积跬步无以至千里，医学上每跨越的一小步都是进步，以求为更广大的患者带来更好的生存获益和生活质量的提高，也是每一位医生的持续追求。”

总

结

呋喹替尼联合替雷利珠单抗和SBRT治疗方案在治疗MSS型mCRC的Ⅱ期研究数据展现了极具期待的治疗前景，后续袁响林教授及其团队将通过扩大样本量的进一步研究来确定该研究方案的有效性。在2023 ASCO GI大会上，袁响林教授团队代表中国在解决MSS型mCRC这一世界难题方面展现了中国智慧，在探索MSS型mCRC的浪潮中踏浪前行，履践致远！

专家简介

袁响林教授

二级教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学同济医学院第二临床学院副院长
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员
湖北省医学会放射治疗专业委员会候任主任委员
武汉市医学会肿瘤学会主任委员
人卫社八年制教材《肿瘤学》副主编
擅长领域：消化道肿瘤的综合治疗及放射性肺损伤的基础研究
科研成果：作为负责人先后主持科技部重大项目子课题1项，国家自然科学基金重点项目1项，国家自然科学基金面上项目4项，省市级课题多项。荣获“湖北省科技进步奖一等奖” 。
文章发表：以第一作者或通讯作者在Lancet oncology、Lancet lnfection disease、JCO、CCR、Autophagy、Annals of Oncology等国际期刊发表论文100余篇。

参考资料：

[1]The microsatellite instable subset of colorectal cancer is a particularly good candidate for checkpoint blockade immunotherapy.Cancer Discov.2015 Jan;5(1):16-8.

[2]AndréT,Shiu KK,Kim TW,et al.Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer.N Engl J Med.2020 Dec 3;383(23):2207-2218.

[3]Shota F,Hiroki H,Naoki T,et al.Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric(GC)or colorectal cancer(CRC):An open-label,dose-finding,and dose-expansion phase 1b trial(REGONIVO,EPOC1603)[R].ASCO 2019,abstract 2522.

[4]Fakih M,et al.Single-arm,phase 2 study of regorafenib plus nivolumab in patients with mismatch repair-proficient(pMMR)/microsatellite stable(MSS)colorectal cancer(CRC).2021 ASCO abstr 3560.

[5]Ye Guo,Weijie Zhang,Jieer Ying,et al.Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer.2021 ASCO Abstract 2514.

[6]Miaomiao Gou,Huan Yan,Liu Tie E,et al.Fruquintinib combination with sintilimab in refractory metastatic colorectal cancer patients in China.2020 ASCO Abstract 4028.

[7]Yuxian Bai,Nong Xu,Shan An.et al.A phase ib trial of assessing the safety and preliminary efficacy of a combination therapy of geptanolimab(GB 226)plus fruquintinib in patients with metastatic colorectal cancer(mCRC).2021 ASCO Abstract.e15551.

[8]辇伟奇,许文婧,王佩,孙建国.肿瘤放疗联合免疫治疗之回顾与展望[J].肿瘤预防与治疗,2022,35(09):775-781.

[9]牛志成,何东伟,汪治宇.抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2019,26(09):1012-1018.

[10]Zheng RS,Zhang SW,Zeng HM,et al.Cancer incidence and mortality in China,2016[J].JNCC,2022,2(1):1-9.

[11]周静文,何明基,练辉,黄文薮,黄敬君,郭永建,蔡明岳,朱康顺.免疫检查点抑制剂PD-1免疫相关不良反应的临床分析[J].介入放射学杂志,2021,30(01):29-33.

[12]Wang F,He MM,Yao YC,et al.Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer:a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis.Cell Rep Med.2021 Aug 27;2(9):100383.

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