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免疫治疗时代，以帕博利珠单抗为代表的程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗新标准，尤其在PD-L1高表达患者中，免疫治疗长生存数据改善显著。从免疫单药到联合治疗，大量临床研究的成功，在扩大获益人群、降低死亡风险、提高长期生存获益、改善生活质量以及临床实践指南推荐等方面取得显著进展，标志着NSCLC治疗全面进入“慢病化”管理时代。
2024年，晚期NSCLC免疫治疗领域继续蓬勃发展，不断拓展应用边界，除进一步提升治疗疗效外，在安全性方面也有了更为精准的把控，为患者个体化治疗带来更多选择，一系列基础研究的成功为未来更精准、更高效的免疫治疗方案奠定坚实基础。基于此，中国医学论坛报社特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授及上海胸科医院呼吸内科主任钟华教授针对2024年晚期NSCLC患者免疫治疗前沿进展进行回顾、盘点，本刊整理如下，以飨读者。
突破局限，“免”为其难
解锁长生存困境，开启免疫治疗新时代
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者长期以来面临着严峻生存挑战，既往治疗选择有限、疗效不佳，影响患者长期生存获益与预后。随着免疫治疗的兴起，以帕博利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在多个关键研究中显示出长期生存获益，标志着晚期NSCLC治疗格局正发生革命性变化，为患者带来了新的治疗选择和“治愈”希望。
KEYNOTE-024、042等研究在免疫单药治疗领域取得显著成效，为晚期NSCLC患者带来长期生存获益。与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗PD-L1 TPS≥50%患者，5年生存率几乎翻倍（31.9% vs. 16.3%）1。相较于传统化疗，免疫单药治疗具有更好的耐受性和更低的不良反应，不仅提高治疗效果，还有助于改善患者生活质量。对于PD-L1高表达患者，免疫单药治疗提供了不依赖化疗的治疗选择，给不适合或不愿接受化疗的患者带来新的治疗选择。
此外，免疫联合化疗在晚期NSCLC治疗中也取得了重大进展，扩展了免疫治疗的适用范围，将获益人群扩展至PD-L1低表达甚至阴性患者，扩大了可从免疫治疗获益的人群。根据KEYNOTE-1892和KEYNOTE-4073研究数据来看，相比传统化疗，帕博利珠单抗联合化疗可分别使患者死亡风险降低40%及29%。长期生存数据同样令人鼓舞，KEYNOTE-189研究2中帕博利珠单抗联合化疗组的5年生存率为19.4%，化疗组仅为11.3%。而KEYNOTE-407研究3中，鳞状NSCLC患者使用帕博利珠单抗联合化疗的5年生存率为18.4%，几乎为化疗组的两倍，且该研究进一步确认了中国人群的获益优势，帕博利珠单抗联合化疗的4年生存率达38.5%，化疗组仅为11.7%4。此外，与传统化疗相比，免疫联合化疗具有更好的耐受性，有助于改善患者生活质量。NCCN和CSCO指南均将免疫联合化疗作为晚期 NSCLC 的一线治疗推荐，真实世界研究结果也与临床试验数据一致，进一步验证了其在实际临床应用中的有效性。
Q1：以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗开启了肿瘤治疗的第三次革命，近年来，在晚期NSCLC免疫治疗领域，有哪些值得关注的进展与突破？
免疫治疗在晚期NSCLC，尤其是在驱动基因阴性患者中一线治疗地位已经确立，以帕博利珠单抗为代表的ICIs，已在中国获批用于驱动基因阴性NSCLC患者一线治疗。KEYNOTE -0241 、IMpower1105及EMPOWER-Lung 16研究表明，与标准化疗方案相比，免疫单药治疗可为PD-L1 高表达患者带来显著生存获益。KEYNOTE-042研究进一步扩大受益人群范围至PD-L1 TPS>1%晚期NSCLC。然而，受限于肿瘤异质性与肿瘤微环境的复杂性，ICIs治疗总体反应率仍保持在较低水平。故为进一步提高治疗效果，联合治疗策略已成为癌症免疫治疗的主要焦点。
其中，KEYNOTE -1892、KEYNOTE -4073及EMPOWER-Lung 37研究证实免疫联合化疗可显著延长NSCLC患者生存期，且无需考虑PD-L1表达水平。彰显了免疫单药与联合化疗在延长生存期方面的治疗实力，患者5年生存率大幅提高，标志着NSCLC治疗全面进入“慢病化”管理时代。
与此同时，双免联合治疗（PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）与免疫联合抗血管生成治疗也展现出良好的应用前景。与标准化疗相比，双免联合治疗OS获益显著，为晚期NSCLC患者提供了更多的治疗选择8-11。而免疫联合抗血管生成药物治疗的“去化疗”模式探索在晚期NSCLC一线治疗中展现出良好的抗肿瘤活性，具有良好应用前景，但疗效与安全性有待大型Ⅲ期随机对照临床研究进一步证实12-13。而且，不同研究存在设计差异，总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）等研究终点不同，α值设定、期中分析和最终分析等统计学设计不同等，均可影响研究结果的解释与临床应用推荐。此外，交叉治疗、研究随访时长与数据成熟度差异亦可影响对OS等长期生存终点的评估。故在临床制定免疫治疗策略时，需综合考虑PD-L1表达水平、病理类型、患者整体状况及药物可及性等多种因素。
除驱动基因阴性人外，部分研究还针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）耐药后特殊人群的免疫治疗进行探索，结果显示，免疫联合化疗在不同情况下的PFS和OS获益情况不尽相同14-15。尽管ICIs在驱动基因阳性NSCLC患者二线治疗中取得一定成效，但仍需要进一步研究和探讨。此外,新型ICIs正在蓬勃发展，新靶点、新型联合策略有望进一步推动免疫治疗在NSCLC患者中广泛应用，全面实现NSCLC“慢病化”管理。
Q2：在免疫联合治疗方面，未来有哪些潜在的治疗靶点和研究方向？如何进一步优化免疫联合治疗方案，以提高治疗效果？
为进一步增强免疫治疗抗肿瘤反应、提升治疗疗效，减少不良反应，降低耐药风险，新型治疗靶点及免疫联合治疗策略成为当下关键研究方向与探索热点，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）、V域免疫球蛋白T细胞活化抑制因子（VISTA）等新型免疫检查点抑制剂正在研发中，有望成为未来免疫治疗药物研究的重要方向16-17。
值得一提的是，可同时靶向两个抗原或者一个抗原的两个不同表位的“双特异性抗体”，也在探索之中，旨在通过不同靶点同时作用，实现“1+1>2”的效果，既克服单一治疗靶点的局限性，又较传统单一位点抗体具有更佳的疗效和安全性，有望为晚期NSCLC患者带来更多新型有效治疗选择。
此外，多种联合策略的尝试正在如火如荼的开展中。其中，与TIGIT抑制剂联合，通过阻断更多免疫抑制通路强化抗肿瘤效果18-20；与抗体-药物偶联物（ADC），可借助ADC的靶向性将免疫治疗药物精准递送至肿瘤微环境21。与抗血管生成药物联合，有助于改善肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润22-23。而与联合新型肿瘤抗原疫苗、细胞治疗等方案联合探索也在积极开展当中，有望为晚期NSCLC患者带来新思路，为肺癌免疫治疗注入新动力。
尽管新型靶点及联合策略有望进一步提升免疫治疗疗效，但NSCLC治疗仍需综合多方因素考量。其中，精准医疗为关键所在，需深入研究生物标志物，从而确定最有可能从特定免疫联合治疗中获益患者群体。同时优化剂量与疗程选择，通过临床试验确定最佳方案，平衡疗效与毒性。根据患者PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷等个体情况，定制个性化治疗方案，实现联合方案个体化治疗，从而提升治疗效率，降低治疗不良反应与耐药风险，延长患者生存期，改善预后，实现“长”治“久”安，推动NSCLC全面进入“慢病化”管理时代。
免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗地位已然确立，2024年免疫治疗持续发展，在提升疗效和精准把控安全性上为个性化治疗创造更多可能，基础研究成果为更精准高效方案奠定基础。个体化治疗策略和新型免疫药物研发进展显著，有望为患者提供更多选择，真实世界研究为临床实践和方案优化提供依据。新型治疗药物与联合策略的持续探索，有望进一步提升治疗效率、延长患者生存期、改善预后，全面实现NSCLC“慢病化”管理。
韩宝惠 教授
上海市胸科医院
二级教授 主任医师，博士生导师
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科学科带头人
中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主任委员
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会主任委员
中华肺癌学院执行院长
上海市医师协会呼吸医师分会 副 会 长
上海市第二届医德楷模获得者，第四届中国健康产业创新“一等奖”
中国药学会 科学技术奖“一等奖”
上海市领军人才，优秀学科带头人，第八届中国呼吸医师奖获得者
钟华 教授
上海市胸科医院
主任医师
博士研究生导师
呼吸内科科主任
上海卫生健康领军人才
中华医学会生物免疫学会理事
CSCO非小细胞肺癌委员
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市抗癌协会胸部肿瘤专委会常委
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金4项，上海市科委课题4项，科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得：中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
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审批编号MI-PD1-6793-CN
有效期至2024年12月31日
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