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抗癌利剑！一文认识NK细胞

2022-10-20作者：医学论坛报秋宇资讯

非原创

作者：中国科学技术大学附属第一医院程民朱靖

自然杀伤细胞(NK)是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。随着细胞免疫治疗的发展，NK细胞逐渐引起大家的关注，本文将重点介绍NK细胞抗肿瘤相关知识。

NK细胞的抗肿瘤优势

1、泛特异性识别：NK细胞依赖其表面固有的多种活化性和抑制性受体识别肿瘤细胞，T细胞需要树突状细胞提呈抗原，才可获得对特定抗原的识别。

2、快速杀伤：NK细胞不需要抗原提呈，依靠其自身天然表达的受体识别肿瘤细胞，可在第一时间参与免疫反应，从识别到杀伤肿瘤细胞仅需几分钟。而T细胞需要树突状细胞提呈抗原，才可获得对特定抗原的识别并启动杀伤，18~24 h才能完成对肿瘤的杀伤。

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3、多途径杀伤肿瘤： NK细胞可释放穿孔素和颗粒酶素直接杀伤肿瘤细胞，可能启动抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC）。此外，NK细胞作为免疫调节细胞，还可以通过分泌细胞因子与趋化因子，促进巨噬细胞、树突状细胞、T细胞等免疫细胞的活化以及向肿瘤部位聚集，启动人体的适应性免疫反应，发挥间接杀伤肿瘤细胞的功能。

4、不可预期风险低：NK细胞亚群少,可能产生的细胞因子类型少，体内存活时间比T细胞短,不可预期风险低。

5、可采用异体细胞进行治疗：由于免疫排斥机制,T细胞治疗目前多采用自体细胞,而已报道基于异体 NK 细胞的肿瘤免疫治疗均未见严重非可控移植物排斥宿主反应,表明异体 NK细胞治疗的可行性。

NK细胞的临床研究进展

目前，NK细胞治疗已在多种肿瘤临床研究中开展，截至2020年6月，NK细胞治疗的临床研究共有761项，主要进展如下：

造血系恶性肿瘤：异体来源NK细胞成为造血系统恶性肿瘤治疗的首选。造血系统恶性肿瘤的治疗中NK细胞过继回输主要有两种方案:一是联合常规治疗或干细胞移植,作为清除微小残留病灶,防止复发辅助手段;另一种是抗肿瘤治疗。研究结果显示，可显著延长患者的无病生存期和总生存率。
实体瘤：在结肠癌、胃癌、直肠癌、肾癌、肺癌以及食管癌的临床研究中,NK细胞的转输治疗可使患者获得疾病进展控制，生活质量改善等获益。然而，由于实体瘤患者肿瘤免疫微环境各异，对免疫治疗的结果有一定影响，因此目前NK细胞回输治疗实体肿瘤仍是研究的热点。
卵巢癌：大数据研究显示卵巢癌细胞的表面受体有利于诱导NK细胞的杀伤。已有的6 项临床研究数据显示，异体NK细胞治疗后，部分患者的疾病得到有效控制，生存期平均延长30.4个月。此外，一项2016年至2019年的3年临床研究显示，NK细胞腹腔灌注治疗2个疗程，66.7%的患者疾病得到控制，且有效减轻患者的腹水量，提高患者的生活质量以及延长患者生存期。

NK细胞的治疗流程

NK细胞免疫治疗是通过体外扩增培养获得大量高活性NK细胞，并回输到患者体内。回输的NK细胞一方面可以消除癌细胞、突变细胞，另一方面可以打破机体免疫耐受，激活和增强机体的免疫力，控制癌细胞的转移和复发，具有治疗和防治肿瘤的双重功效。治疗流程见图1所示。

1、供患者筛选：医生评估患者适合进行NK细胞治疗。供者体检以及NK活性筛查，确保获得健康的NK细胞。

2、外周血采集：健康供者进行外周血采集，经过分离获得外周血单个核细胞作为起始细胞进行培养，采血量一般为50~100 ml。

3、体外扩增培养：经过2~3 周的体外扩增培养，获得增殖约千倍，抗肿瘤功能增强的NK细胞。

4、NK细胞输注：通过静脉注射、腹腔灌注等方式将NK细胞回输到患者体内，大约30 min。一个疗程输注3次NK细胞，隔天1次。

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图1 NK细胞回输治疗基本流程

NK细胞治疗的安全性

已有大量的临床研究结果展示出NK细胞治疗的安全性。一方面，由于NK细胞识别不受主要组织相容性复合体Ⅰ（MHCⅠ）的限制，因此不易引起免疫排斥反应。另一方面，NK细胞产生细胞因子的能力弱于T细胞，不会产生大量细胞因子而引发细胞因子风暴、神经毒性等严重不良反应。目前发生不良反应主要为轻度发热、寒战、恶心等，一般不需要治疗即可自行缓解。

来源：中科大附一院妇瘤科

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