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冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
本期特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队解读2024年度非小细胞肺癌靶向治疗研究进展。
生生不息——
靶向治疗带给晚期驱动基因阳性NSCLC患者更多用药选择
FLAURA2是首个探讨第三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验。既往报告结果显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗可显著延长mPFS约9个月，患者疾病进展或死亡风险下降38%。L858R突变和CNS转移亚组中，联合方案将该部分患者mPFS期提升约11个月13。
2024年ELCC年会上公布第2次期中分析的OS数据显示，截至2024年1月8日，OS成熟度41%，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗的OS时间虽尚未达到统计学差异（P＝0.0280，第二次期中分析统计学显著性所需阈值为P≤0.000 001），但已观察到令人鼓舞的OS期获益趋势（NR对36.7个月，HR＝0.75，95%CI0.57～0.97）。CNS转移（HR＝0.59，95%CI为0.40～0.87）和L858R突变（HR＝0.72，95%CI0.49～1.06）亚组中，两组患者的PFS获益均有望转化为OS期获益。在中国队列亚组中，OS的HR更是低至0.4914。
今年WCLC大会上公布了研究获得性耐药机制探索性分析更新结果，该分析共纳入181例患者（奥希替尼联合化疗组76例，奥希替尼单药组105例），结果显示两组患者耐药机制相似，最常见的获得性耐药突变是EGFR-C797S突变（单药组较突出）和MET扩增。此外，患者基线时TP53突变状态可能是影响预后的因素之一，但无论基线TP53状态如何，奥希替尼+化疗相较奥希替尼单药治疗均有PFS获益趋势15。这是首个靶向联合化疗方案在2024年2月于FDA获批临床应用，成为EGFR敏感突变患者一线治疗新的标准治疗选择，具有里程碑式的重要意义16。
既往研究中，抗EGFR单克隆抗体Becotatug联合奥希替尼治疗EGFR 20 号外显子插入突变（ex20ins）晚期NSCLC已展现出令人鼓舞的疗效17。II期BOOSTER研究则旨在探索该联合方案治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效与安全性。该研究根据患者的既往治疗情况共分为4个队列，其中队列1为未经治患者，队列2为不伴T790M突变的一代/二代EGFR-TKI耐药患者，队列3为三代EGFR-TKI耐药且未接受过化疗的患者，队列4则为三代EGFR-TKI和含铂双药化疗均失败的患者。
在研究纳入的33例未经治的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中，Becotatug联合奥希替尼一线治疗的客观缓解率（ORR）达78.8%，疾病控制率（DCR）达81.8%，取得了令人满意的抗肿瘤疗效。就生存结果而言，目前研究数据尚未成熟，截至2024年3月19日时，中位PFS为20.8个月（95%CI 10.9-NE），mOS期仍无法评估（95%CI 22.4-NE）。此外，该研究中Becotatug联合奥希替尼的毒副反应发生率明显较少，患者未发生输液反应、间质性肺炎和深静脉血栓18。
EGFR敏感突变患者后线治疗一直是临床探索的重点方向之一。HARMONi-A研究是一项随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床研究，探究依沃西单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞NSCLC。首次中期分析结果在今年ASCO大会上以口头报告形式报告，此项口头报告被国际肿瘤互助组织OncoAlert评为本届ASCO肺癌领域TOP10榜单的首位报告。
研究主要终点是由独立影像评审委员会评估（IRC）的PFS。共纳入322例患者，分别有86.3%（试验组）和85.1%（对照组）的患者接受过第三代EGFR-TKI治疗，21.7%（试验组）和23.0%（对照组）的患者有脑转移。研究显示，与化疗组相比，依沃西单抗联合化疗组的mPFS时间显著延长（7.06个月对4.80个月，HR＝0.46，95%CI为0.34～0.62，P＜0.0001）。预设的亚组分析显示，几乎所有亚组中接受依沃西单抗联合化疗的患者的PFS时间均优于安慰剂。依沃西单抗联合化疗组和安慰剂组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为61.5%和49.1%（最常见的≥3级不良事件为化疗相关），≥3级免疫相关不良事件发生率分别为6.2%和2.5%，≥3级血管内皮生长因子阻断相关不良事件发生率分别为3.1%和2.5%19。
合并原发MET扩增/过表达是EGFR突变NSCLC对EGFR-TKI应答较差的重要原因之一。FLOWERS研究评估了赛沃替尼联合奥希替尼一线治疗原发MET扩增/过表达合并EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性。该研究共纳入44例患者，随机分配至奥希替尼单药治疗或奥希替尼联合赛沃替尼治疗。在奥希替尼单药治疗队列中，疾病进展后证实为MET阳性的患者可选择交叉接受奥希替尼联合赛沃替尼作为二线治疗。奥希替尼单药治疗组和奥希替尼联合赛沃替尼治疗组确认的ORR分别为60.9%和90.5%，mPFS期分别为9.3个月和19.6个月。安全性分析结果表明，奥希替尼单药组和联合治疗组分别有8.7%（2例）和57.1%（12例）的患者报告了≥3级治疗相关不良事件20。
2024年ASCO年会公布了WU-KONG1 Part B研究数据，该研究是一项旨在评估舒沃替尼在含铂化疗失败或不耐受的EGFR ex20ins NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅱ期、全球多中心关键性研究，共纳入107例患者，其中非亚裔患者占比超过40%。根据IRC评估，最佳ORR为53.3%。2.8%的患者达到了经证实的完全缓解（CR）。DCR为89.7%。中位持续缓解时间（mDoR）未达到，9个月的DoR率为57%。舒沃替尼一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的国际多中心III期临床研究WU-KONG28正在进行中，期待能给更多EGFR ex20ins患者带去治疗选择21。
晚期EGFR通路治疗中三代EGFR-TKI治疗后耐药机制的复杂性，使得这一领域的突破仍需时日，因此联合治疗成为目前延缓或克服耐药的重要策略。FLAURA2研究已经看到了PFS的明显获益，如果最终OS也取得阳性结果，那么这种在靶化联合治疗模式将会成为更多患者的治疗选择。EGFR单抗联合三代EGFR-TKI一线治疗疗效已经崭露头角，我们团队已经启动了探索Becotatug联合奥希替尼对比奥希替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期NSCLC的随机、对照、开放、国内多中心III期临床研究，期待该研究结果的出炉，进一步验证该联合治疗方案的疗效与安全性，为临床治疗带来更多的选择。
FLOWERS研究已经证实了奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗的初步疗效及安全性，目前III期SANOVO研究正在进行中。同时，III期SACHI研究也在积极探索中，以进一步验证奥希替尼联合赛沃替尼用于EGFR-TKI耐药后继发MET扩增/过表达的EGFR突变NSCLC患者的疗效与安全性。对于EGFR ex20ins的少见难治患者，目前我们也看到有靶向药物能给患者带来更好的ORR。
CROWN研究是一项全球多中心、随机、Ⅲ期临床研究，旨在评估洛拉替尼与克唑替尼在未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效与安全性。主要研究终点为BICR评估的PFS。2024ASCO年会中，CROWN研究重磅公布了5年随访全人群数据，一线治疗晚期ALK+NSCLC患者的中位PFS期超越了60个月（HR＝0.19），ORR达80%，5年PFS率为60%，继3年随访数据之后再创NSCLC生存期新高。颅内疗效在5年随访中依然表现稳定，基线脑转移患者中，颅内ORR高达92%，颅内CR率高达58%；基线无脑转移患者中，洛拉替尼治疗5年无颅内进展率高达96%，HR低至0.05，为晚期ALK阳性NSCLC患者长期提供了重要的依据22。
Deulorlatinib（TGRX-326），作为洛拉替尼的氘代衍生物，在I期临床试验（NCT05441956）中针对ALK阳性晚期NSCLC展现出了良好的安全性和持久的疗效。2024年WCLC大会展示了研究结果，队列扩展阶段纳入了克唑替尼治疗后疾病进展伴或不伴化疗的ALK阳性患者（EXP-A1）、至少接受一种第二代ALK抑制剂治疗后疾病进展的ALK阳性患者（EXP-A2）以及TKI初治的ALK阳性患者（EXP-C）。
A1队列中，确认的客观缓解率（cORR）为71.4%（95% CI，41.9%~91.6%）；mDOR期和mPFS期均为未达到（NA）。在A2队列中，cORR为39.2%（95% CI，29.4-49.6%）；mDOR为18.0（15.1-NA）个月，mPFS为9.0（5.7~16.8）个月。在C队列中，cORR为87.9%（95% CI，71.8%~96.6%）；mDOR期和mPFS期均为未达到（NA-NA）。在所有ALK变异体和突变中均观察到治疗反应。158例患者提供了用于生物标志物分析的血浆样本。基线时检测到的ALK改变和DNA损伤修复途径中的并发突变预示着更差的结果。第6周时的ALK清除与显著延长的PFS期和OS期相关。常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括高胆固醇血症（77.8%）、高甘油三酯血症（74.2%）和体重增加（46.0%）。7.6%的患者出现与治疗相关的中枢神经系统（CNS）效应，其中0.5%（n=1）需要调整剂量23。
CROWN研究显示洛拉替尼进一步夯实了在ALK阳性NSCLC一线优选的地位，超60个月的mPFS期，达到67%的5年PFS2率，取得该领域的重大突破。但是长期用药后高脂血症、高胆固醇血症等的高发生率以及中枢神经系统改变等AE需要临床医生使用时多加注意。Deulorlatinib作为洛拉替尼的氘代衍生物，发现对ALK阳性NSCLC患者具有良好的疗效和安全性，为这部分患者提供了新的治疗选择，基于上述研究结果，目前一项评估Deulorlatinib与用于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的III期试验（NCT06082635）正在进行中，有望改变ALK阳性NSCLC的治疗格局。
2024年对于靶向治疗的研究是硕果累累的一年。从常见到少见罕见靶点的研究进展，从晚期治疗到早期辅助、新辅助治疗，从单药到联合治疗，靶向治疗探索的步履不停。期待随着新一代的TKI的研发，TKI联合化疗或单抗等不同联合治疗模式的深入探索，使驱动基因阳性NSCLC患者的全程管理提供更多选择。同时希望随着疗效预测生物标志物的研究，为驱动基于阳性NSCLC患者提供更加精准化、个体化的治疗方案，助力更多患者实现临床治愈，迈向长生存的未来。
作者丨中山大学肿瘤防治中心 张力 方文峰
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