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肺动脉高压(PH)是由多种异源性疾病和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征,继而发展成右心衰竭甚至导致患者死亡的一类疾病。其确切的发病率和患病率尚未可知,但并不少见。一般认为,肺动脉高压的发病机制复杂,是多因素、多环节共同作用的结果。2021版的《中国肺动脉高压诊断与治疗指南》中,将包括西地那非在内的特异性5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)认定为动脉型肺动脉高压(PAH)特异性治疗方法之一。
目前已知的PDE-5抑制剂包括西地那非、他达拉非、伐地那非和阿伐那非。其中西地那非和他达拉非已被美国食品与药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准,用于治疗WHO 临床分类为 1类的 PH,即动脉型肺动脉高压(PAH)。
众所周知,PDE-5抑制剂最早研发用于治疗男性勃起功能障碍,是勃起功能障碍患者的首选治疗药物。一氧化氮(NO)是一种具有高度生物学活性的信号分子,可使鸟苷三磷酸GTP转化为环磷酸鸟苷cGMP,导致平滑肌细胞中Ca2+减少,从而松弛平滑肌。而PDE-5能分解cGMP,使平滑肌舒张作用减弱。PDE-5抑制剂正是通过抑制PDE-5升高cGM水平,维持平滑肌的舒张状态。与其他组织如心肌相比,PDE-5在肺组织中的表达和活性明显增高,因此针对PDE-5的药物治疗将有助于改善肺循环阻力,同时对心肌影响较小。与体循环血管相比,肺循环血管PDE-5表达显著增高,因此PDE-5抑制剂能选择性作用于肺循环血管。
美国胸科医师学会治疗指南指出,确诊肺动脉高压患者首先要做急性血管反应试验以评价其对血管舒张药的反应。急性血管反应试验阳性的患者,一线治疗首选应用钙离子拮抗剂(CCB),若CCB反应不理想,对于NYHA心功能分级为Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ者,推荐应用其他血管扩张药。NYHA心功能分级Ⅲ患者,依前列醇和波生坦首选,伊洛前列素和treprostinil次选。NYHA心功能分级Ⅳ患者,依前列醇首选,其他血管扩张药也可供选择。目前认为,在上述治疗失败或由于各种原因不适宜于上述治疗的患者中,可以考虑选择西地那非治疗。
治疗起始剂量推荐50mg bid或25mg tid。如果患者能耐受且效果不理想,可建议在此基础上增加剂量。
另外,目前尚不推荐西地那非与其他血管扩张药联合应用。对于血栓栓塞性的肺动脉高压患者首选肺动脉栓子取出术,如果患者没有指征进行此手术,推荐血管扩张药如依前列醇联合华法林治疗。如果上述治疗仍不能获得满意效果,则建议选择应用西地那非治疗。对于其他类型的肺动脉高压尚无确切的证据推荐应用西地那非治疗。
他达拉非是一种强大长效可逆的PDE-5抑制剂,可以显著增加NO水平和扩张肺血管。与西地那非相比,他达拉非对 PDE-5 受体的选择性更高,相应的不良反应更少,同时他达拉非的半衰期长(17.5 h),每日单次给药更方便,对相同代谢途径(CYP3A4)的药物无抑制和诱导作用,耐受性好,患者依从性大大提高。
分析研究表明,使用40mg剂量他达拉非的患者,6分钟步行试验的改善可持续维持至52周,对患者的运动能力、血流动力学参数、生活质量和长期预后均有良好的改善作用。许多存在西地那非不耐受或治疗后病情恶化的患者,在转为他达拉非治疗之后,无论成人或儿童均有良好的耐受性,且还存在显著改善 PAH 患者的运动耐量、WHO FC 和血流动力学参数等额外获益。
他达拉非在特殊人群中的使用
儿童推荐剂量 体质量≥ 40 kg,推荐剂量 40 mg·d-1,体质量<40kg且≥2岁,推荐剂量为20 mg·d-1。
老年人 年龄≥ 65 岁口服他达拉非不需要进行剂量调整,但不排除一些老年人对药物敏感性较高,需在临床医生指导下进行用药。
肝、肾功能不全者 他达拉非主要以代谢物的形式排出体外,主要通过粪便 (61%) 和尿液 (36%) 排出。在欧盟国家,PAH 合并中度肾损伤患者的每日推荐剂量为 10 mg,重度肾损伤则建议根据个人获益 / 风险进行评估。在美国,中度肾损伤起始剂量为 5 mg (48 h 内总剂量≤ 10 mg),对进行血液透析的重度肾损伤患者推荐剂量≤ 5 mg,轻度肾功能不全患者不需要调整剂量。
除肺血管平滑肌外,PDE-5亦存在于其他组织,包括阴茎海绵体、其他血管和内脏平滑肌、血小板等。对这些组织中 PDE-5的抑制使 PDE-5抑制剂除了扩张肺血管外还存在其他的药理学作用而发生不良反应。
大剂量使用 PDE-5抑制剂治疗男性勃起功能障碍时可发生心肌梗死、心源性猝死、恶性心律失常、不稳定型心绞痛、中风等心血管事件,虽然这些事件与 PDE-5抑制剂治疗之间的直接相关性尚未确定,但具有此类疾病高危因素的患者应慎用。此外,临床试验和上市后报告提示服用 PDE-5抑制剂治疗 PAH可出现面部潮红、鼻出血、头晕、头痛、肌痛、视力下降或视力丧失、突聋或听力下降、长时间勃起或疼痛性勃起、腹泻、消化不良、失眠、癫痫等不良反应。
由于人体对药物的服用需要一个适应的过程,大多数患者在早期服用时不良反应症状较明显,随着用药时间延长,患者耐受性增加。当遇到长时间不能耐受的不良反应时,建议查明诱因后,根据实际情况调整用药。
来源 合理用药百科 作者普捞汪
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