近年的研究揭示，Forkhead box P2 (FOXP2) 不仅在大脑中起作用，也在多个器官的发育和疾病进程中扮演了重要角色。尽管FOXP2在器官形成和肿瘤发生具有重要意义，但它在肾脏疾病发病机制中的作用仍不清楚。

2024年12月，来自香港大学的邓智伟团队在Journal of the American Society of Nephrology 杂志发表“Tubular FoxP2 and Kidney Fibrosis”的文章，证实了Foxp2通过激活肾细胞向间充质转变和阻滞细胞周期，在促进肾脏纤维化方面发挥作用，从而加速CKD进展。

首先，研究人员在CKD患者（包括 IgA 肾病、膜性肾病和糖尿病肾病）的肾活检标本中发现肾小管上皮细胞的细胞核中Foxp2表达明显增加，同时伴有肾脏纤维化的发生。为进一步研究其表达变化，作者建立单侧输尿管阻塞 (UUO) 和单侧缺血再灌注损伤 (UIRI)小鼠模型，并在两种模型中均发现了肾小管中Foxp2的上调。这提示Foxp2可能在CKD进程中扮演重要角色。（图1）

图1 在CKD患者和小鼠模型中肾小管中Foxp2表达上调

随后，作者对两种小鼠模型进行观察检测，发现肾小管Foxp2缺乏与肾脏间质纤维化减少有关。与此同时，在UUO和UIRI小鼠模型中，Foxp2的条件性敲除减少了白细胞向肾脏的浸润，同时F4/80（巨噬细胞）和Ly6B.2（中性粒细胞）阳性面积减少。在UIRI小鼠模型中，Foxp2缺失减轻了肾脏炎症，其中TNF-α、IL6和CCL2的诱导受到抑制，以上结果说明，Foxp2敲除可减轻CKD小鼠的肾脏纤维化和炎症。（图2）

图2 Foxp2缺乏可改善CKD小鼠模型中的肾脏纤维化和炎症

接下来，作者用TGF-β1刺激培养的C1.1（小鼠肾小管上皮）细胞。24 小时后，Foxp2的核表达显著上调，而在使用TGF-β1受体抑制剂后Foxp2表达被抑制。用Smad3抑制剂（SIS3）预处理不仅抑制了p-Smad3的表达，而且在24小时后同样抑制了TGF-β1诱导的Foxp2表达。随后作者构建了含有小鼠Foxp2启动子序列的荧光素酶报告基因pGL4质粒，用于双荧光素酶报告基因检测。Foxp2启动子序列的转录活性在TGF-β1刺激24小时后显著增加，在过表达Smad3的细胞中其活性也显著上调。当用 TGF-β1对siRNA-foxp2细胞进行刺激，与对照组细胞相比，纤连蛋白（Fn）表达下降，Ecad 蛋白表达恢复。以上说明，Foxp2表达上调介导TGF-β诱导的肾小管上皮细胞纤维化变化和上皮-间质转化（图3）。

图3 Foxp2表达上调介导TGF-β诱导的肾小管上皮细胞纤维化变化和上皮-间质转化

为进一步探究Foxp2的作用机制，作者进行了Foxp2 ChIP-seq的数据分析，结果表明富集分数最高且关联性最强的是Foxp2和Akt信号传导通路。在UUO小鼠模型中，作者发现与对照相比，Foxp2^fl/fl小鼠的总Akt和磷酸化Akt的表达水平提高，但小管特异性Foxp2敲除（Foxp2^fl/fl,Cre ）小鼠肾脏中Akt磷酸化的诱导受到抑制。同样在UIRI小鼠中，Foxp2的缺失抑制了总Akt和磷酸化Akt表达的增加。此外在UUO和UIRI动物模型中，Foxp2^fl/fl小鼠肾脏中均检测到磷酸化组蛋白H3（pH3）阳性的肾小管上皮细胞的积累（表明细胞周期停滞在G2/M期），而在Foxp2^fl/fl,Cre小鼠中观察到pH3阳性细胞的明显减少。这些数据说明，Foxp2缺乏可减少CKD小鼠模型中的细胞周期停滞。（图4）

图4 Foxp2缺乏可减少CKD小鼠模型中的细胞周期停滞