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本文作者：中南大学湘雅二医院 彭道泉 王帅
2021年，血脂异常诊疗领域有哪些新进展引人注目？未来，又有哪些研究值得关注？
《中国医学论坛报》特邀中南大学湘雅二医院彭道泉教授团队对2021年血脂异常诊疗进展进行年度回顾！（文末可阅读系列文章）
彭道泉教授
Lp（a）是否为ASCVD残余风险的有效干预靶点？Pelacarsen有望给出解答。
早期观察性研究、全基因组关联分析和孟德尔随机化数据均强烈提示Lp（a）可能是ASCVD的致病因素。
尽管有许多药物能不同程度降低Lp（a），如烟酸、胆固醇脂蛋白转移酶（CETP）抑制剂、PCSK9抑制剂分别能使Lp（a）下降20%、20%～30%、20%～30%，但一直以来仍缺乏特异性降低Lp（a）的干预手段以明确Lp（a）与ASCVD之间的因果关系。
AKCEA-Apo（a）-LRx/TQJ230（即pelacarsen）是Lp（a）的反义核苷酸，与载脂蛋白（a）的mRNA结合抑制翻译过程，可使Lp（a）下降79%～90%。
一项针对pelacarsen的Ⅱb临床研究纳入286例Lp（a）＞60 mg/dl（150 mg/L）的冠心病患者，分别接受不同剂量、给药频次的pelacarsen或安慰剂治疗。
研究首要终点为25～27周后各干预组相较于对照组，Lp（a）水平较基线的变化。
次要终点为25～27周后各干预组相较于对照组，LDL-C水平较基线变化，Lp（a）降至50 mg/dl（125 nmol/L）以下的比例，Lp（a）降至30 mg/dl（75 nmol/L）以下的比例，ApoB、OxPL-ApoB、OxPL-Apo（a）较基线的变化。
研究结果表明，受试者基线Lp（a）为205～247 nmol/L，pelacarsen干预25～27周后呈剂量依赖性降低，Lp（a）水平分别如下：
20 mg每4周1次组降低35%；
40 mg每4周1次组降低56%；
20 mg每2周1次组降低58%；
60 mg每4周1次组降低72%；
20 mg每周1次组降低80%；
安慰剂组升高6%。
所有pelacarsen干预组在导致血小板减少，肝、肾功能异常，流感样症状等不良反应方面，与安慰剂组无差别。
另一项关于pelacarsen对心血管病患者主要心血管事件影响的Ⅲ期临床研究（HORIZON研究）目前正在进行中。
该研究纳入7680例患心肌梗死、卒中和有症状的外周动脉疾病且接受了指南推荐LDL-C降脂方案Lp（a）＞70 mg/dl（175 nmol/L）受试者，随机接受pelacarsen 80 mg/次每月1次皮下注射或安慰剂治疗。
主要观察终点为首次发生MACE（定义为包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需住院治疗的紧急冠脉血运重建复合终点）或基线Lp（a）＞90 mg/dl首次发生上述MACE。HORIZE研究预期pelacersen能使Lp（a）水平较基线降低80%，使治疗后Lp（a）＜20 mg/dl（50 nmol/L）。
该研究计划时间为4.5年，将于2024年发布结果，有望回答Lp（a）是否为ASCVD残余风险有效干预靶点的问题。
总体来说，2021年没有大规模降脂治疗的临床研究结果发布，除以上正在进行中的临床研究外，学界对于新降脂药物也在不断探索中，如PCSK9抑制剂的口服制剂，基因编辑沉默PCSK9，载脂蛋白C（ApoC）为靶点的小核酸药物降低重度高甘油三酯血症，ANGPLT3核酸类抑制剂，新型CETP抑制剂（obicetrapib）等，这些新的靶点或制剂将为降脂治疗提供更丰富的手段，但其应用前景还有待临床研究进一步证实。
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