血管组  程忻 董强

2019年2月7日檀香山召开的国际卒中大会第二天Craig Anderson教授公布了ENCHANTED降压研究的结果。ENCHANTED是一项国际、多中心、随机、开放标签、盲法评价终点、2*2析因设计的研究，旨在明确：1）低剂量tPA（0.6mg/kg）是否不劣于标准剂量tPA（0.9mg/kg），阴性结果已发表¹；2）静脉溶栓后积极降压（随即后60分钟内收缩压降至 130-140mmHg，维持72小时）是否优于指南推荐的血压标准（收缩压 <180mmHg）；3）探讨tPA剂量与血压的交互作用。研究的最终目的是希望提高急性缺血性卒中静脉溶栓的有效性和安全性。

入组的研究人群是收缩压≥150mmHg符合静脉溶栓适应症的急性卒中患者，主要临床终点是90天mRS的序列位移分析，主要安全性终点是任何颅内出血。

 2012年3月至2018年4月，研究共入组了2196例急性缺血性卒中患者，1081例强化降压组，1115例常规治疗组，基线人口学和临床特征匹配，平均年龄66.9岁，基线NIHSS中位数7分，65%的入组患者来自中国，99%的患者接受了静脉溶栓治疗。24小时内，积极降压组平均收缩压144.3mmHg，常规治疗组149.8mmHg，两组间收缩压相差6mmHg，而且随着研究时间的推移，两组的血压差异明显缩小。

研究结果显示，主要和次要临床终点，包括mRS序列位移分析[经调整：OR 0.97（95% CI：0.83-1.13），P=0.7171]、90天mRS 2-6分比例、90天mRS 3-6分比例、90天死亡率等均为阴性。主要安全性终点，即任何颅内出血，强化降压组14.8%，常规治疗组18.7% （P=0.0137），有统计学差异；次要安全性终点，包括各种定义的症状性颅内出血、II型颅内出血、影像学上任何出血、7天内致死性颅内出血，强化降压组有降低趋势，但无统计学差异。预先设定的亚组分析也没能看到强化降压组的获益。

  图. 不同治疗组90天mRS分布情况

综上，这是第一个急性缺血性卒中接受静脉溶栓患者中降压的随机对照研究，结果显示强化降压（收缩压<140mmHg）并不优于指南推荐的常规治疗，尽管强化降压使颅内出血的发生率明显下降，但并没有改善患者预后。全文已于当天在线发表在柳叶刀杂志上²。

一个临床试验的成功，选择正确的研究人群，正确的干预措施，正确的干预时间点至关重要。Anderson教授在文章中提到两组的血压差异小，使得干预措施并不明显，可能是导致试验结果阴性的原因之一。但研究设计从一开始是否选择了合适的研究人群？是否选择了合适的干预时间点？

1. 研究人群：尽管文章的亚组分析中，TOAST分型各亚组（LAA、CE、SVD等）未看到明显差异。但文章附录中图片（如下）显示基线NIHSS评分越高，强化降压获益越少，尽管没有统计学差异，提示对于存在大血管闭塞/狭窄，可能需要采取不同的降压策略。可惜，ENCHANTED研究中仅188例患者可以证实存在基线大血管近段闭塞。我们近期的研究显示，对于发病12小时内急性缺血性卒中合并大血管闭塞/狭窄的患者，基线血压与侧支循环、基线梗死核心显著相关，更高的血压与更好的侧支、更小的基线梗死体积相关³。
   

   

2. 干预时间点：ENCHANTED研究中强化降压在静脉溶栓后20分钟开始，这是否是一个合适的降压干预时间点？我们近期的研究显示，尽管基线高血压与良好侧支、较小的梗死体积相关，但却与梗死体积扩大、不良预后有关，进一步将这些大血管闭塞/狭窄的患者按是否获得再灌注区分，发现未获得再灌注治疗者，基线血压高与梗死体积扩大、不良预后相关，而获得再灌注治疗者，基线血压高与较少的梗死体积扩大、良好预后相关。因此，急性缺血性卒中的血压与预后，受再灌注状态影响巨大³。尽管ENCHANTED研究在静脉溶栓后启动强化降压，但静脉溶栓患者的再灌注时间差异较大。因此，我们设想合理的干预时间点是：对于大血管闭塞/狭窄的患者，再灌注治疗前保持较高的血压有利于其侧支循环，而再灌注治疗后强化降压可能减少颅内出血事件并改善预后。

阴性的临床试验不是终点，而是下一个更合理设计的临床试验的起点，期待ENCHANTED 2。

参考文献：

1, Anderson CS, Robinson T, Lindley RI, et al. Low­dose versus standard­dose intravenous alteplase in acute ischemic stroke. N Engl J Med 2016; 374: 2313–23.

2, Anderson CS, Huang YN, Lindley RI, et al. Intensive blood pressure reduction with intravenous thrombolysis therapy for acute ischaemic stroke (ENCHANTED): an international, randomised, open-label, blinded-endpoint, phase 3 trial. Lancet. 2019 Feb 6. pii: S0140-6736(19)30038-8. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30038-8. [Epub ahead of print]

3,  Hong L, Cheng X, Lin L, et al. The Blood Pressure Paradox in Acute Ischemic Stroke. Ann Neurol. Ann Neurol. 2019 Feb 5. doi: 10.1002/ana.25428. [Epub ahead of print]