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2024年12月30日，上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授团队，与上海科技大学免疫化学研究所刘佳教授团队合作，在Nature子刊杂志Nature Communications （IF 14.7，Q1）在线发表论文“ALCAM is an Entry Factor for Severe Community Acquired Pneumonia-associated Human Adenovirus Species B”。该研究通过系统CRISPR/sgRNA功能基因组筛选结合重症社区获得性肺炎（SCAP）患者转录组学数据，首次发现并鉴定了SCAP相关人B组腺病毒新型侵入相关宿主因子，为后续抗病毒药物研究提供理论依据。
腺病毒根据其遗传和抗原特性分为A-G七个组及超过100种血清型，可导致包括呼吸道、眼、胃肠道及其他多种上皮细胞感染，其中大多型腺病毒仅引起轻度上感症状，而国内外流行病学调查发现B组腺病毒可造成严重下呼吸道感染，目前尚未有针对腺病毒的靶向抗病毒药物。研究人员前期开展的多中心前瞻性病原学研究发现腺病毒是引起我国重症社区获得性肺炎（SCAP）的第二大常见病毒性致病原，而其中HAdV-B7型为主要血清型。值得一提的是，除了B组腺病毒外，HAdV-A、C、D、E和F组腺病毒均使用柯萨奇病毒和腺病毒受体（CAR）作为主要受体，而B组中的HAdV-B3、HAdV-B7、HAdV-B11和HAdV-B14利用桥粒芯糖蛋白2（DSG2）作为高亲和力受体，但功能实验表明其缺失并不能完全阻止病毒感染，因此与SCAP相关HAdV-B受体谱仍需探索。
研究人员构建了嵌合HAdV-B7纤维结蛋白（knob）的重组荧光病毒，利用一代和二代膜蛋白组CRISPR/sgRNA文库（SfCRISPR）对重组毒株进行两轮独立筛选（图1），确定了包括已知的受体DSG2和激活白细胞黏附分子（ALCAM）在内的一系列候选宿主因子。
图1 嵌合重组病毒构建及SfCRISPR筛选
研究人员发现候选宿主因子ALCAM在SCAP患者早期血样中高表达，而在体外共感染实验中，ALCAM功能缺失细胞较野生型细胞抵抗重组腺病毒感染。并进一步构建了敲除及回补细胞系，通过功能缺失实验及回补实验验证了ALCAM促进腺病毒感染。随后在临床分离的多株重症B组腺病毒中验证了ALCAM广泛促腺病毒感染（图2）。
图2 ALCAM功能验证实验
通过机制研究（图3）发现，ALCAM介导B组腺病毒侵入宿主过程，HAdV-B7 knob结构域与宿主细胞膜表面ALCAM C和V结构域相互作用通过DSG2-ALCAM-EndoA3轴促进病毒内吞。
图3 ALCAM机制研究
该研究首次系统鉴定了临床高致病性人腺病毒株的新型功能性宿主因子，为后续抗病毒药物研究提供了理论依据。
上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授及上海科技大学免疫化学研究所刘佳研究员为共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院谢雨桑博士和上海科技大学免疫化学研究所梅红助理研究员为本文的共同第一作者。本项目得到了“科技创新2030——癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究”重大项目支持、广州国家实验室专项项目、上海市生物大分子与精准医药前沿科学研究基地、上海市临床重点专科等上海市科委与卫生健康委多个项目支持。
通讯作者
第一作者
本文由瞿介明教授团队供稿
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