胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）是一种发生在消化道或胰腺的罕见神经内分泌肿瘤（NEN），该肿瘤能产生和分泌大量常见的激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素等，作用于机体进而产生一系列的症状，临床主要表现为低血糖、腹痛、腹胀、面部潮红、黄疸、皮肤粗糙等。

位于胃肠胰的NEN肿瘤生长缓慢，这些肿瘤通常缺乏特异性症状和明确的体征，早期诊断极为困难。近年来，依赖现代医学技术，尤其是病理活检和免疫组化，进一步提高了NEN的检出率，是早期发现神经内分泌肿瘤的关键手段。

通过超声内镜取组织进行病理活检，由于神经内分泌肿瘤表现复杂，通常难以与其他肿瘤相区分，因此需要进一步采用免疫组化等方式进行检查，以明确诊断。

病理活检是诊断神经内分泌肿瘤的核心手段之一。活检通过提取肿瘤组织样本，在显微镜下观察肿瘤的形态和组织结构，判断肿瘤类型及其恶性程度。对神经内分泌肿瘤而言，病理学检查能够揭示一些典型的组织学特征，如岛状结构、巢状结构、缎带状结构等，这些结构特征帮助病理学家进行分类和诊断。

在病理检查中，研究人员还特别关注肿瘤的细胞形态、核分裂象（mitotic figures）和坏死区域，这些都是评估肿瘤恶性程度的重要标志。例如，肿瘤的增殖指数和坏死区域的存在通常与肿瘤的侵袭性和预后相关。此外，通过病理学检查可以为神经内分泌肿瘤分级提供重要依据。按照WHO的标准，NEN被分为G1（低度恶性）、G2（中度恶性）和G3（高度恶性）。病理活检对于决定患者的治疗方案和预后评估至关重要。

随着医学技术的不断进步，免疫组化技术已经成为神经内分泌肿瘤诊断中的重要辅助工具。

免疫组化是利用抗体和抗原特异性原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色来确定组织细胞内抗原( 多肽和蛋白质)，对其进行定位、定性及定量的研究，帮助病理学家更精确地识别肿瘤的性质。

对于神经内分泌肿瘤，常用的免疫组化标志物包括：

（1）Syn：一种膜蛋白，与突触结构和功能有关，几乎存在于所有中枢和外周神经系统中，并且在神经内分泌细胞中也有分布，可作为一种特异性标记物，用检测NEN的分布情况。

既往研究中，常用神经元特异性烯醇化酶(NSE)作为标记物，但其敏感性强、特异性差，且其他细胞中也存在，因此其应用受限，Syn是一种全新的神经内分泌标记物，其产生不需要依赖神经内分泌颗粒的形成，因此有利于低分化NEN的诊断。

（2） CgA：一种酸性、亲水性分泌蛋白，位于神经内分泌细胞嗜铬性颗粒内，是评估整个神经分泌系统活性的强有力指标。可作为诊断神经内分泌肿瘤的标志物。当患者存在NEN相关症状时，CgA水平明显升高。还可以检测肿瘤的发展和转移情况，为预后效果提供预测。

研究显示，CgA在多数发生于结直肠和阑尾的NET中不表达，低分化NEN中又常表现为阴性，因此需要与其他标记物联合使用。

（3）细胞增殖指数Ki-67：一种核蛋白质，由MKI067基因编码，可显示细胞的增殖活跃程度，在其增殖期内均有表达，而细胞静止G0期内则无表达，其指数的高低常与肿瘤分化、浸润、转移有关。Ki-67的增殖与肿瘤细胞的恶性程度相关。

研究显示，GEP-NEN的发病类型和部位有关，G1、G2多发生在肠道，而胰腺为特异性和功能性NET的多发区，且其预后与病理类型、远处转移和分期有关。G1预后最好，NEC和混合性腺-神经内分泌癌预后最差。

由于NEN缺乏较为典型的临床表现，因此CgA、Syn和 Ki-67是诊断NEN的必要项目，此外还有NSE、神经细胞黏附分子(CD56)等项目可以做进一步检测，具体选用情况应根据临床表征进行判断。

GEP-NEN常以手术、 抗增殖治疗为主，部分早期患者经治疗后可治愈，需要根据患者具体的情况，如肿瘤的位置、浸润深度、分级分期等具体情况选择合适的手术方式。因此，其明确的诊断结果对病情的诊断、 手术治疗以及预后效果都具有重要意义。

病理活检和免疫组化是神经内分泌肿瘤诊断互为补充的重要工具。病理活检通过显微观察肿瘤的结构和形态，提供了肿瘤的初步诊断信息。而免疫组化则通过标记分子特征，帮助确认肿瘤的神经内分泌来源、功能状态和增殖活性。二者结合使用，可以为医生提供更加精准的诊断结果。

在治疗决策方面，免疫组化和病理学结果为选择治疗方案、预测预后提供了必要的依据。例如，根据免疫组化和Ki-67指数，医生可以判断肿瘤是否属于高风险组，从而选择更为个体化精准化的治疗手段，如靶向治疗或化疗。此外，免疫组化技术还帮助医生评估患者的治疗反应和是否存在复发的风险。

神经内分泌肿瘤的诊断复杂且具有挑战性，病理活检和免疫组化在GEP-NENs的诊断与预后中发挥重要作用。

通过病理活检，医生可以获得肿瘤的组织学特征和分级信息；而通过免疫组化，医生则可以进一步确认肿瘤的神经内分泌来源、功能状态以及增殖活性。这些诊断工具相结合，能够更加准确地判定病变程度与分期，可以将其作为临床诊断与鉴别GEP-NEN的首选方法，为治疗方案的制定提供更加科学有效的依据。

来源：复旦中山神经内分泌肿瘤MDT