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成果名称:长春新碱和地塞米松脉冲治疗在儿童急性淋巴细胞白血病(GD-ALL-2008)维持治疗中的应用
发表期刊:《美国血液学杂志》[Am J Hematol,IF(2022):12.8]
通讯作者:方建培
第一作者:邱坤银,王嘉怡,黄礼彬,李长钢,许吕宏
主要作者单位:中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心
儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)维持阶段治疗方案尚存争议。方建培教授团队在Am J Hematol杂志以原创性论著形式发表确证长春新碱联合地塞米松脉冲治疗的有效性和安全性,揭示最佳适用人群,有力推动了儿童ALL维持期的精准化治疗。
急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤,而维持化疗是儿童ALL重要组成部分。传统维持化疗以抗代谢药物为基础,即每天服用6-巯基嘌呤(6-MP)和每周一次的甲氨蝶呤(MTX),后来长春新碱(VCR)和地塞米松(DEX)脉冲治疗也开始增加于儿童ALL整个维持阶段。尽管已有多个大型儿童白血病协作组报道了VCR/DEX脉冲的各种结局,但中位随访时间均不足5年,其疗效、安全性及最佳适用人群等问题,仍亟需进一步阐明。
中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心方建培教授团队牵头联合我国广东省9家大型医院共同参与完成了儿童ALL维持阶段VCR/DEX脉冲治疗长期疗效和安全性的开放标签、多中心、随机、Ⅲ期临床试验。研究结果以原创性论著形式于2023年6月发表在《美国血液学杂志》(Am J Hematol,IF:12.8)。
2008年2月28日至2016年6月30日,广东省9个医疗中心共招募了1765例年龄在0-18岁初诊为ALL儿童患者,最终759例参与维持阶段随机对照临床试验。其中,384例儿童ALL作为对照组,接受每天一次6-MP (50 mg/m2)和每周一次MTX(20 mg/m2);375例ALL患儿作为治疗组,在6-MP和MTX基础上接受每8周一次VCR/DEX脉冲治疗(脉冲期间停用6-MP和MTX)。
结果显示,标危儿童ALL对照组10年无病生存率(EFS)不差于治疗组(82.6% vs 80.7%, 非劣效性P=0.0002)。而中危患儿治疗组在10年EFS方面与对照组相比也表现出非劣效性(77.6% vs. 73.6%;非劣效性P=0.005)。在高危ALL队列,与对照组相比,治疗组患儿10年EFS显著提高(72.6% vs. 61.1%,P=0.026)。
就不良事件而言,高危患儿治疗组药物肝损伤和3级化疗相关性贫血发生率均低于对照组(55.6% vs. 100%,P=0.033;37.5% vs. 60%,P=0036)。高危患儿治疗组化疗相关性血小板减少发生率明显高于对照组(88.9% vs. 40%,P=0.027),但所有患儿经积极对症处理后均可耐受。
综上,标-中危ALL患儿在对照组疗效并不劣于治疗组,为降低化疗剂量,缩短住院时间和减轻家庭和社会经济负担,推荐标-中危患儿撤除VCR/DEX脉冲。而由于高危ALL患儿使用VCR/DEX脉冲有更好生存结局,更有利于降低中枢神经系统复发,患儿均可耐受化疗药物毒性,因此建议高危ALL患儿选用VCR/DEX脉冲治疗。
儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)是最为常见的儿童恶性血液病,经过近40年的努力,儿童ALL已成为“可治之症”,临床治愈率已达85%~90%的国际先进水平。但作为一项系统性诊疗工作,精准的临床分层以及降低复发率和并发症,改善患儿的生存质量,仍有许多工作待提高。其中儿童ALL的维持治疗对降低ALL的复发至关重要。
关于ALL的维持治疗,尽管已经有多个国际大型儿童ALL的维持治疗协作组,开展了多项6MP-MTX、VCR/DEX等的临床研究,也得到了许多有临床指导价值的结论。但随着整个治疗体系的建立,学者们已经意识到不同化疗体系下的维持治疗配套,其临床结局可能存在较大的差别,甚至可能因诱导、巩固、再诱导方案的不同,其维持方案也应调整。另外,中国人种儿童ALL的维持治疗与外国是否一致,也值得研究。
由于儿童ALL的年发病率约为3~4/10万,单中心难以在较短的时间里收集到较大数量的病例开展临床队列研究。因此,早在2002年在中山大学孙逸仙纪念医院儿科老前辈黄绍良教授的倡导下,组织志同道合的广州市6家三甲医院的儿童血液专科医生建立了较为统一的儿童ALL诊断标准和低、中危治疗方案,称为GZ-ALL-2002方案,启动了中国南方地区的初步多中心合作,并及时总结治疗经验。
在初步合作取得成功的基础上,于2008年由方建培教授领导扩大协作组成员单位至广东省内的主要承担儿童ALL诊治中心,并遵循国际前沿,设计维持阶段的多中心随机Ⅲ期6MP-MTX与VCR/DEX脉冲治疗的长期疗效和安全性临床研究,在国际网站clinical trial进行了注册登记并更新,评价在标准诱导、巩固、再诱导方案分层治疗下维持治疗与脉冲治疗的最适人群。
经过长达10年的治疗与随访,得出了高危组适于6MP-MTX联合VCR/DEX脉冲治疗,而低危、中危组不需要以上“复杂的方案”,只需6MP-MTX“基础”维持即可达到最佳疗效的临床安全性、有效性结论,为中国儿童ALL的最佳维持方案贡献了广东方案,对丰富世界各地儿童ALL的维持治疗提供了真实世界的临床研究结论。
方建培
博士,博士研究生导师,中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心学术带头人,二级教授、一级主任医师。
国家卫生健康委员会儿童血液病、恶性肿瘤专家委员会白血病专业委员会副主任委员,国家儿童医学中心血液肿瘤专科联盟副主委,中华医学会儿科学分会委员、肿瘤筹备组副组长,广东省医学会儿科学分会常委,广东省妇幼保健协会脐带血应用专委会主任委员。
广东省“千百十培养人才”曾获教育部科技进步奖一等奖、广东省科技进步二等奖、广东省科技进步三等奖、第四届广东医学科技奖三等奖、第七届中国儿科卓越贡献医师奖。
邱坤银
医学博士,中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心主治医师。
担任World Journal of Pediatrics、Radiation Medicine and Protection和《广州医科大学学报》青年编委,Frontiers in Oncology审稿编辑,《医学新知》特邀审稿专家。
主要研究方向为儿童白血病基础与临床研究,近5年以第一/通讯作者发表SCI论文15篇,主持市厅院级基金4项,参与省部级基金5项。
王嘉怡
医学硕士,广州市妇女儿童医疗中心儿童血液/肿瘤科主任医师。
中华医学会儿科分会血液学组第17届青委,广州市医学会第六届血液分会委员会委员,广东省医学会第三届儿童危重病学会血液组委员,广州市医师协会儿童血液专委会委员。
黄礼彬
医学博士,硕士生导师,中山大学附属第一医院副主任医师,儿科副主任、儿科二专科主任。
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员,中华医学会儿科分会青年委员会委员,广东省医学会儿科分会委员兼血液与肿瘤学组副组长,广东省医师协会儿科分会委员,广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员兼青年委员会副主任委员,广东省临床医学协会小儿血液肿瘤专委会副主任委员、实体瘤专委会常务委员,第一批广东省杰出青年医学人才。
李长钢
深圳市儿童医院血液肿瘤科,主任医师,教授;从事小儿内科42年,小儿血液肿瘤38年。
中国小儿肿瘤协会委员,广东省小儿肿瘤协会委员、白血病治疗小组副组长;广东省地中海贫血防治协会常委,治疗委员会副主任委员,副监视长;广东省血液学会出凝血组委员;深圳市医学会血液学分会,深圳市医师协会血液学分会副主任委员、顾问等职。
中国小儿血液肿瘤杂志、临床儿科杂志、中国当代儿科杂志、中山大学学报医学版等期刊的编委或审稿专家。
许吕宏
医学博士,中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心血液专科副主任,主任医师 ,硕士生导师、八年制学生全程导师。
中华医学会儿科学分会青年委员会委员兼血液学组青年委员会委员,中华医学会儿科学分会科学研究委员会委员,广东省医学会儿科学分会青年委员会副主任委员兼血液病与肿瘤学组秘书,广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员。
广东省医学杰出青年医学人才,中山大学孙逸仙纪念医院“逸仙优秀医学人才”。
中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心血液专科(地方病)为国家临床重点专科,广东省高水平医院重点专科。在地中海贫血、儿童白血病等化疗和造血干细胞移植诊治方面有丰富的临床经验。1998年完成国内首例同胞脐血移植治疗重型β地中海贫血,2000年开展国际首例非血缘相关脐血移植治疗重型β地中海贫血。目前已完成各类疾病的造血干细胞移植共700余例,在国内儿科血液治疗地中海贫血领域有较高的诊治水平,治疗成功率和无病生存率达国际先进水平。是广州儿童白血病化疗协作组、广东省儿童白血病化疗协作组和华南地区儿童白血病治疗协作组的组长单位,牵头开展的儿童急性淋巴细胞白血病临床研究5年治愈率达85%~90%,达国际先进水平。
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