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2024年5月31日-6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥正式召开。在本次大会中，复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、胡夕春教授、张剑教授团队成果丰富，在创新药领域有3项口头报告和多项壁报研究，于大会现场进行交流展示。“2024ASCO年会中国医学论坛报学术联播”特邀张剑教授进行专访，并将采访内容精粹如下。
张剑教授报告现场
专家访谈
Q1：复旦肿瘤团队在本届ASCO年会的新药研究版块中再次大获丰收，请您简要介绍团队的入选成果。
本次ASCO年会创新药领域，复旦肿瘤收获颇丰，这是长期以来医院领导和临床研究中心重视创新、肿瘤大内科带头人（胡夕春教授、王红霞教授等）积极扶持的结果。本次，团队共有3项口头报告和多篇壁报研究进行展示。在这里，我先简要介绍一下3项口头报告的内容。
Abstract 1020：这项研究结果主要展示了ARX788作为抗HER2的ADC跟卡培他滨和拉帕替尼对比，获得了PFS的显著改善。这项关键性研究为国产ARX788为代表的抗HER2 ADC的探索带来了很多希望。
Abstract 3013：这项研究所介绍的9MW2821，以Nectin-4为靶点，除尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌外，在乳腺癌中也做了相应的探索。整体有效率为40%~50%，疾病控制率也较为满意，而且和国外对标的EV等相比，Nectin-4 ADC在数据上更优。我们也期待后续研究的开展能带来更多数据。
Abstract 3002：这项研究中的MRG004A，是以组织因子为靶点的。本次报告主要呈现胰腺癌相关数据。研究显示，MRG004A在胰腺癌患者中的整体有效率较高，尤其是在组织因子表达≥50%的患者中，整体有效率可达80%，其余患者都可以实现疾病稳定。所以，未来值得在胰腺癌这一瘤种中进一步探索。
以上这三项研究体现了我们在不同瘤种中进行ADC探索的决心和成果。
在我们的多篇壁报展示中，有3篇值得关注，Abstract 1047是针对激素受体阳性乳腺癌的PI3Kα的选择性抑制剂CYH33的初步探索。Abstract 3031展示了针对HER2高表达和低表达的双抗ADC类药物JSKN003的初步结果。
Abstract 1084由胡震教授和我共同完成，研究显示，在BRCA1/2基因为代表的HRD胚系突变的转移性乳腺癌患者中使用尼拉帕利加免疫治疗可以获得较为满意的疗效，在入组的40例左右患者中，整体有效率达到了预期，约为78.6%，疾病控制率达到了96.4%，PFS期约为7.3个月，且有3例实现了完全缓解（CR）。这也提示对于胚系突变的患者，在PARP抑制剂的基础上添加免疫治疗成为可能，值得在未来进一步探索。
Q2： 9MW2821这一药物曾在ESMO、SGO等大会中多次公布疗效数据，本次大会报告将更新哪些重要进展？
在本次大会报告的结果中，主要是研究入组的例数有进一步增加，对目前数据的稳健性进行了验证。首先，研究证实了之前关于尿路上皮癌、食管癌、宫颈癌的疗效相关数据是较为稳健的。
第二，研究披露了在三阴性乳腺癌中的相关数据，目标剂量1.25 mg/kg及以上时，乳腺癌整体有效率达43.8%，疾病控制率达81.3%。对标国外的EV，我们本次公布的数据显示出较大的优势，这也提示9MW2821未来具有一定的开发优势，有望成为better in class，甚至best in class的产品。
当然，我们也重点报告了不良事件，也就是药物的安全性数据。最常见的不良事件，主要是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、肝功能异常等，而患者可感知的毒性，如眼毒性和神经毒性发生率很低，总体可耐受。事实上，前述血液学毒性，可通过治疗或预防改善。本次报告再一次展示了这一药物的独特性，值得大家持续关注。
Q3：目前，9MW2821和MRG004A 均在多个瘤种中开展探索并显示良好疗效，您认为ADC药物在开展泛瘤种研究时应注意哪些问题？
首先，我们要打破ADC只能局限于某一瘤种的固有印象。其实跨膜蛋白的表达往往不是特定组织极端特异性的，比如HER2在多个瘤种中都有表达，已经成为ADC泛靶点研究的经典案例，如DS8201。同样，组织因子和Nectin-4在很多瘤种中也有表达。所以，如果既往的数据和临床前验证都明确在多个瘤种中的高表达，就可以展开相应的探索。
在探索的过程中，首先要确定目标剂量。实际上在不同瘤种中，大多时候目标剂量是一致的，但有时候也需要进行一些个性化的推荐剂量设置。
第二，多瘤种探索非常重要。这对研究者有一定的要求，研究者对肿瘤内科治疗是否熟悉、流程是否清晰、质量控制是否严格、治疗过程中出现的并发症等问题如何解决，都十分关键。
第三，多瘤种的开发是需要分阶段来和申办方等多部门进行讨论的，并不是所有的瘤种都可以在未来重点入组、重点关注或成为新的适应证开发方向。在这个过程中，我们会充分讨论研究的难度和未来的潜在价值，早期临床研究做得规模适当大一些，其结果就可能为将来的注册研究提供更多的参考，如9MW2821就入组了250余例患者。最后，多学科合作在新药研发尤其是多靶点新药的研发中都是非常重要的。
Q4：ARX788作为一种新型的抗HER2 ADC，与现有HER2靶向治疗相比，它有哪些创新之处？
ARX788这项研究是胡夕春教授牵头的。在之前的Ⅰ期临床研究中，我们可以观察到这个药物的一些特点。
首先，它以HER2为靶点，通过定点偶联方式连接了新的payload。在我们所做的早期临床研究中，多线治疗的有效率是不错的，达到了2/3，PFS期达到17个月左右。在此基础上我们进一步开展了Ⅲ期临床研究，这也是国内开展的第一个关于HER2的且成功的ADC研究探索。研究的对照组是卡培他滨加拉帕替尼，数据显示11.33个月对8.25个月（HR，0.84），达到了预期。
在安全性方面，整体的不良反应包括部分的干眼症、部分的视物模糊和间质性肺病等，但是通过早识别、早发现、早干预，大多是可控的。
以上是这一药物的一些特点，在未来的应用场景中，我们可以根据临床研究数据在治疗前线进行相关干预。未来，我们也可以在DS8201之后的场景进行进一步探索。所以，这项研究是国内最早踩线的抗HER2 ADC药物的一个典型代表，但是在未来的探索空间和应用场景仍需要我们临床医生共同努力去开拓。
Q5：复旦肿瘤团队在Ⅰ期临床研究方面经验丰富，请您谈谈Ⅰ期临床研究在新药开发应用过程中的重要性，以及研究的顺利开展需有哪些关键因素？
Ⅰ期临床研究，国内多家中心都开展得很好。首先，对于完全创新靶点临床研究，需要有相应的专业团队，要对研究的困难程度、潜在风险有一定的认知和管理能力。因为Ⅰ期临床研究进行剂量探索和安全性把控，才是最主要的研究目的，也应该是团队的主要方向。
除此之外，我们也应该发现、识别一些新增适应证开发方向的早期信号，为推进Ⅱ、Ⅲ期临床研究做准备，这就包括多瘤种的探索等，我们应该做好临床前的研究工作，来发现以后可能需要重点入组的患者类型，并进行充分的生物标志物分析。同时，多学科的沟通也非常重要，我们在这方面积累了很多经验，也总结了很多教训。
总之，Ⅰ期临床研究让更多的创新药物得以崭露头角，未来我们期待真正的first-in-human、first-in-class的药物Ⅰ期研究在国内开展，并走向国际，比如说前面提到的MRG004A在胰腺癌当中的一些成果，未来有希望由国内知名胰腺癌专家牵头全球性研究进一步验证其临床疗效。
组织因子靶向ADC MRG004A治疗实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期首次人体研究
专家简介
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科主任医师、博导、一期临床研究病房医疗主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院
临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会 主委
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会 副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会 委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
原国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
获2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
Diseases＆Research副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文72篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol等）
审阅 | 复旦大学附属肿瘤医院 张剑教授
编辑 | 中国医学论坛报 黄琳琳
（前方记者刘芊、贾梦婕现场发回）
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