衰老会造成老年肝肾结构和功能的衰退，也是导致药物相互作用风险增加的重要原因：80岁以上老人较40岁者的肝细胞数量减少了约40%，肝血流量亦减少，肝细胞合成蛋白质的功能减退，各种酶活性减弱，使得药物在体内代谢减慢；老年人肾重量较40岁者减少约20%~30%，肾小球硬化约达10%，肾血流降低，肾脏浓缩稀释功能减退，药物排泄减缓，同时调节酸、碱和水电解质代谢的作用减弱，肾储备下降，易受药物毒性作用的损伤；高龄老年人内分泌腺体对刺激的反应减低，激素合成及分泌减少，老年人内脏脂肪和骨骼肌细胞内脂质含量增加，造成胰岛素抵抗²。

磺脲类降糖药 （1）磺脲类药物与CYP2C9抑制剂（氟康唑、胺碘酮、氟伐他汀）和CYP2C19 抑制剂（伏立康唑、奥美拉唑）等合用，可增加低血糖事件及其他不良反应风险；（2）磺脲类与CYP2C9诱导剂（卡马西平、利福平、苯巴比妥）或CYP2C19诱导剂（苯妥英钠、利福平）合用，可使磺脲类药物代谢加快，导致高血糖。

ɑ-糖苷酶抑制剂 阿卡波糖与华法林合用可促进凝血酶原国际标准比值INR增高，出血风险增加。

格列奈类 瑞格列奈经CYP2C8和CYP3A4代谢，与氯吡格雷合用因后者显著抑制CYP2C8， 可致瑞格列奈血药浓度增加5倍，造成严重低血糖。

二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂 （1）沙格列汀经CYP3A4代谢，与其强抑制剂酮康唑、伊曲康唑、阿扎拉韦、利托那韦、克拉霉素和泰利霉素等合用，显著升高沙格列汀血药浓度，应减量使用；（2）沙格列汀与卡马西平合用则加快其代谢，显著降低降糖效果；（3）西格列汀经CYP3A4和CYP2C8代谢，与地高辛合用能升高地高辛血压浓度，需谨慎合用；（4）维格列汀与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）合用会增加血管神经性水肿风险。

噻唑烷二酮类 （1）罗格列酮、吡格列酮经CYP2C8代谢，其抑制剂吉非罗齐、氯吡格雷减缓其代谢，升高血药浓度；（2）CYP2C8诱导剂利福平等加快药物代谢，降低疗效；（3）与胰岛素联用，有增加水肿和心衰风险。

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂 （1）达格列净、恩格列净、卡格列净几乎不经 CYP450酶代谢，较少药物相互作用；（2）估计肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73m²）患者应用达格列净、卡格列净，eGFR＜45 ml/（min·1.73m²）患者应用恩格列净，可使其血药浓度增加，应谨慎；（3）卡格列净与利福平合用增加低血糖风险，与地高辛合用可升高地高辛浓度；（4）伴发泌尿生殖系感染以及血容量减少的高龄患者不宜应用SGLT-2抑制剂。

《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》提出老年2型糖尿病（T2DM）患者药物治疗原则包括∶（1）优先选择低血糖风险较低的药物；（2）选择简便、依从性高的药物，降低多重用药风险;（3）权衡获益风险比，避免过度治疗;（4）关注肝肾功能、心脏功能、并发症及伴发病等因素¹。

结合各类降糖药物作用机制及特点，指南推荐了老年T2DM患者非胰岛素治疗路径图，将二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂作为一级推荐药物；胰高糖素样肽-1受体激动剂、ɑ-糖苷酶抑制剂和格列奈类作为二级推荐药物；磺脲类等其他口服降糖药作为三级推荐。

MET：二甲双胍；SGLT-2i：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；DPP-4i：二肽基肽酶-4抑制剂；GLP-1 RA：胰高糖样肽-1受体激动剂；AGI：α-糖苷酶抑制剂；SU：磺脲类；TZD：噻唑烷二酮类；Glinides：格列奈类；HF：心力衰竭；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD：慢性肾脏病

图1. 老年T2DM患者非胰岛素治疗路径图

在指南一级推荐的三个非胰岛素治疗的药物中，二甲双胍需从小剂量开始药物滴定，每日两次给药，其有胃肠道不良反应、降低体重的作用，且需要根据肾功能调整剂量或停用，对存在认知减退、依从性差、肾功能受损或肌少症的老年糖尿病患者，在使用时需要注意。SGLT-2抑制剂不适用于严重肾功能受损患者的降糖治疗；此外，SGLT-2抑制剂有增加泌尿、生殖系统感染及糖尿病酮症酸中毒的风险；同时，可降低体重，对于伴有肌少症的老年患者可能加重营养不良、衰弱和跌倒风险。相对而言，DPP-4抑制剂单独应用时一般不出现低血糖，对体重影响中性，胃肠道反应少，较适用于广大老年患者¹。

值得一提的是，在国内已上市的5种DPP-4抑制剂中，利格列汀仅约10%经肝脏代谢、约5%经肾脏排泄，可用于任何肝、肾功能状态的老年患者且无需调整药物剂量，而其余4种DPP-4抑制剂需根据肝、肾功能调整剂量或停用¹。此外，利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制剂，但是对其他CYP同功酶并无抑制，也不是CYP同功酶的诱导剂³。同时根据相关研究结果，认为利格列汀在治疗浓度下，不太可能与其他P-糖蛋白底物发生相互作用³。利格列汀与地高辛、利托那韦、利福平等联合使用时不需要调整剂量³。

参考文献

1. 中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)[J].中华糖尿病杂志,2021,13(01):14-46.

2. 国家重点研发项目(2018YFC2002400)课题组.高龄老年共病患者多重用药安全性管理专家共识[J].中华保健医学杂志,2021,23(05):548-554.

3. 利格列汀说明书