近年来，以CTLA-4、PD-1、PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）相关不良反应（irAE）越来越受到大家的重视。其中，常见不良反应部位包括皮肤、胃肠道、肺、肝脏、骨骼肌、内分泌系统等，少见不良反应则可见于神经、血液、心血管系统、肾脏、眼等器官。常见irAE在各个指南中均有详细介绍，也有较多学术报告加以深入剖析，临床医生有据可循，患者经治疗后大多能够康复。然而，少见不良反应虽然发生率低，但是后果可能非常严重。由于系统性讲解或学术报告较少，临床医生缺乏足够的诊疗经验，稍有迟疑或诊治延迟，就可能给患者带来严重后果。为了让广大医务工作者更加详尽地了解少见irAE，本文将就其进行系统归纳总结，帮助大家识别和处理少见irAE，减少严重并发症出现的可能性。

       既往面对irAE时，临床上基本遵循美国国家综合癌症网络(NCCN)、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等指南，然而上述指南均基于国外研究数据，并不适合国人应用。2019年4月27日，中国临床肿瘤学会（CSCO）颁布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，较为详细地阐述了少见irAE处理原则，本文基于上述指南，对少见irAE进行概要阐述，以飨读者。

神经系统irAE的管理

表现

       神经系统irAE主要包括，重症肌无力、格林-巴利综合征、免疫性脑炎、感觉运动性外周神经病、无菌性脑膜炎和横贯性脊髓炎等，表现为头痛、头昏、感觉运动障碍、植物神经功能障碍、肌无力、瘫痪、呼吸肌麻痹等，3级以上发生率低于1%。

诊断要点

       神经系统毒irAE诊断时需要通过详细询问病史、全面神经系统查体、头颅及脊髓磁共振成像（MRI）、脑脊液等检查排除其他病因导致的神经系统症状。患者发生神经系统irAE，建议尽早请神经内科会诊，协助诊治。

处理原则

       格林-巴利综合征、横断性脊髓炎发生后永久停用ICI，并给予甲基泼尼松龙以及免疫球蛋白或血浆置换治疗；

       无菌性脑膜炎、脑炎需要排除病毒、细菌等感染性疾病，在脑脊液检查结果未明确以前，可以给予阿昔洛韦及抗生素经验性治疗。其中，1-2级免疫性脑炎治疗时甲基泼尼松龙剂量加倍，为1-2 mg/kg/d；3-4级免疫性脑炎给予大剂量甲基泼尼松龙（1 g/天）冲击治疗3-5天，可联合免疫球蛋白，必要时血浆置换或利妥昔单抗治疗。

       神经系统irAE出现以后，要求早期快速诊断、及时停止免疫治疗药物、联合激素治疗，积极治疗后有可能完全恢复由免疫导致的神经系统疾病。

血液系统irAE的管理

表现

       血液系统irAE极为罕见，大多以个案形式报道，3级以上发生率低于1%，包括免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血、中性粒细胞减少症、免疫性血小板减少症、获得性血友病等，表现为贫血、发热、黄疸、瘀斑、出血、感染等症状。

诊断要点

       血液系统irAE诊断需行血常规、网织红细胞、骨髓象、铁蛋白、血清铁、肝肾功能、维生素B12、叶酸、自身抗体、病毒、细菌等检查排除其他原因导致的血液系统异常。

处理原则

       1级血液系统irAE，可继续ICI或者暂停ICI，并密切观察；

       2级血液系统irAE，暂停ICI，并给予泼尼松口服、对症治疗；

       3-4级血液系统irAE，建议永久停止ICI，立即请血液科会诊，糖皮质激素治疗，必要时给予利妥昔单抗、免疫球蛋白、环孢素和吗替麦考酚酯等。

       由irAE导致的严重贫血，可根据病情按照指南要求给予输血治疗。

心血管系统irAE的管理

表现

       心血管系统irAE发生率不超过1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损等，主要的症状有胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、急性心衰等。

诊断要点

       对心血管系统irAE的诊断建议行心电图（ECG）、B型钠尿肽（BNP）、心肌酶谱、血细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、心脏超声或MRI等检查。对于疑似或者确诊为心血管系统irAE，及时请心内科医师会诊，讨论继续使用ICI的风险和获益、使用糖皮质激素的时机及各项检查的时间。

处理原则

       1-2级心血管系统irAE，需要密切随访，并积极处置心脏基础疾病，控制心脏疾病相关因素（如高血压、高血脂、吸烟和糖尿病等）；

       3-4级心血管系统irAE，永久停止ICI，高剂量糖皮质激素（甲基泼尼松龙1 g/日）直至心脏功能恢复到基线，然后，在至少4-6周内逐渐减量，对激素无效患者，可给予免疫球蛋白、英夫利西单抗。

       心肌炎是非常严重的不良反应，可能威胁患者生命，需要特别重视。个例安全性病例报告数据库（VigiBase）和世界卫生组织（WHO）数据库共登记了101例严重的免疫相关心肌炎的病例，病死率为46%（46/101）。由于心肌炎较难确诊，需要对有心脏症状的患者保持警惕，如果确诊为心肌炎，考虑使用高剂量糖皮质激素冲击治疗。对于可疑心肌炎的患者，需要根据检查结果（如肌钙蛋白）确定何时开始糖皮质激素治疗。 

肾脏irAE的管理

表现

       肾脏irAE较少见，CTLA-4抑制剂一般发生在治疗后的2-3个月，PD-1抑制剂治疗后的3-10个月出现，表现为血清肌酐升高、急性肾功能衰竭等。

诊断及处理要点

       对肾脏irAE的诊断建议行肾功能、尿蛋白、尿常规、泌尿系统超声等检查，排除其他原因导致的肾功能异常。

       1级肾脏irAE，可继续给予ICI治疗，但需要密切随访血肌酐和尿蛋白；

       2级肾脏irAE，暂停ICI，经糖皮质激素治疗后恢复到1级以下，可以继续ICI治疗；

       3-4级肾脏irAE，永久停用ICI，并给予糖皮质激素，必要时给予硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素、英夫利西单抗等药物及透析治疗。

眼irAE的管理

表现

       眼irAE发生率低于1%，包括葡萄膜炎、结膜炎、眼眶炎、眼睑炎、巩膜外层炎、视神经水肿、溃疡性结膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征等，表现为视力模糊、视物扭曲、飞蚊症、红眼症、畏光、色觉改变、视野改变、盲点、动眼疼痛、眼睑水肿、复视、视力丧失等。

诊断及处理要点

       有眼睛症状的患者需要在眼科指导下行双眼视力、瞳孔大小及对光反射、虹膜反射、色觉、眼底检查等。

       1级眼irAE，可继续ICI治疗，并请眼科医师给予润滑液滴眼治疗；

       2级眼irAE，暂停ICI，给予局部或者全身糖皮质激素、睫状肌麻痹剂治疗；

       3-4级眼irAE，永久停止ICI，请眼科医师会诊，并给予局部或者全身糖皮质激素治疗；

       无效患者，可给予吗替麦考酚酯联合激素治疗。

全程管理原则

01

        目前，对于少见irAE并没有准确定义，参照《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，其3-4级发生率大多小于1%，而伊匹木单抗和纳武利尤单抗导致的肾脏毒性最高为1.7%。参考上述数据，我们建议将3-4级irAE的发病率低于2%定义为少见irAE，但还需要更多的临床数据加以佐证。

02

        少见irAE一旦发生则可能非常严重，甚至威胁生命（例如心肌炎、格林-巴利综合征等），因此在ICI治疗开始时、治疗过程中及治疗结束以后，均需要对血液、心脏、肾脏、神经系统等器官定期监测。同时，我们在免疫治疗过程中需要重视和深入的认识少见不良反应，一旦出现可疑少见不良反应，及时明确诊断、及早治疗。

03

       目前各个指南对少见irAE的处理并不完全一致，如针对1-2级心血管系统irAE，ASCO指南建议停用ICI，CSCO指南没有明确要求停止ICI，这就要求我们在今后的临床工作中继续收集相关数据，希望在下一版的指南中能够完善相关内容。

04

        遇到不明原因的病情变化或症状，有可能是少见irAE时，及时多学科联合会诊，寻找疾病病因，不能排除irAE时，可给予激素诊断性治疗3-5天，观察病情是否改善，如果病情加重而且还不能排除irAE时，可给予免疫球蛋白、英夫利昔单抗、血浆置换等治疗。

05

       多种联合治疗时，可能使不良反应的发生率提高，发生时间提前，需仔细甄别少见irAE的叠加效应，如顺铂化疗联合ICI可能增加肾脏的毒性，紫杉醇联合ICI可能增加神经、心脏毒性，TKI药物联合ICI可能增加间质性肺炎、肝炎及皮肤毒性。联合治疗发生不良反应以后，我们要鉴别导致不良反应发生可能的病因，及时停用相关药物，对因治疗。同时，在后续的治疗过程中，我们还需要规避相关风险，例如使用ICI治疗肺癌患者的过程中发生了肺炎，在选择放射治疗该患者时要考虑放射性肺炎的发生率可能会增加。

06

       少见irAE的发生机制还不完全清楚。目前的文献报道少见irAE的发生机制与常见irAE一致，包括活化的T细胞攻击正常组织、炎症性细胞因子增加、自身抗体增加、CTLA-4异位表达致ADCC等。IrAE可能的发生机制不能完全解释临床现象，还有待进一步研究。

07

       目前针对irAE的预测标志物已有少量研究，但是都还没有应用于临床，而少见irAE与常见irAE的生物标志物也没有大的差异。IrAE作为标志物对免疫治疗疗效的预测也存在争议，目前的共识是发生irAE不是治疗有效的前提。白癜风被认为是ICI治疗预后的标志物，但是如果合并少见不良反应则可能不是效应的指标。

参考文献

 [1] Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018. 36(17): 1714-1768.

[2] Kumar V, Chaudhary N, Garg M, Floudas CS, Soni P, Chandra AB. Current Diagnosis and Management of Immune Related Adverse Events (irAEs) Induced by Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Front Pharmacol. 2017. 8: 49.

[3] Cuzzubbo S, Javeri F, Tissier M, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: Review of the literature. Eur J Cancer. 2017. 73: 1-8.

[4]  Hopkins AM, Rowland A, Kichenadasse G, et al. Predicting response and toxicity to immune checkpoint inhibitors using routinely available blood and clinical markers. Br J Cancer. 2017. 117(7): 913-920.

[5] Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2016. 375(18): 1749-1755.

[6] Murakami N, Motwani S, Riella LV. Renal complications of immune checkpoint blockade. Curr Probl Cancer. 2017. 41(2): 100-110.

[7]  Papavasileiou E, Prasad S, Freitag SK, Sobrin L, Lobo AM. Ipilimumab-induced Ocular and Orbital Inflammation--A Case Series and Review of the Literature. Ocul Immunol Inflamm. 2016. 24(2): 140-146.

作者 | 周毅 孙建国（陆军军医大学新桥医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）