结直肠癌是我国常见恶性肿瘤，随着生活水平的提高和生活方式的日益西方化，其发病率逐年上升，现已位居我国恶性肿瘤第3位，死亡率位居第5位。既往研究认为结直肠癌大多由腺瘤发展而来，然而，近期越来越多的证据显示，锯齿状息肉是结直肠癌的另一类癌前病变，大约占结直肠癌发生的三分之一。由于这一类息肉较为平坦，不像腺瘤那样突出于肠腔，形态较为隐匿，内镜下常会被遗漏，右半结肠处于结肠镜检查的最远端，黏膜皱襞较多，因此，这类息肉的遗漏多数发生在右半结肠。

       结肠镜筛查可早期处理结直肠癌的癌前病变，减少其发生，但仍有部分结直肠癌是无法通过内镜筛查而避免的。结肠镜间期结直肠癌是指发生在两次结肠镜检查之间，或息肉切除术后监测间期发生的结直肠癌，其发生与锯齿状息肉的漏诊密切相关。

       2018年《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志一项前瞻性研究，揭示了结直肠癌危险因素与锯齿状息肉和腺瘤之间的关系，本报特邀文章第一作者，中山大学附属第六医院何晓生教授，介绍锯齿状息肉及其高危因素。

1  锯齿状息肉

       根据2010年世界卫生组织（WHO）分类标准，锯齿状息肉包括增生性息肉、无蒂锯齿状息肉和传统锯齿状腺瘤。增生性息肉通常发展为无蒂锯齿状息肉或传统锯齿状腺瘤，随后进展为不典型增生和癌变。传统腺瘤癌变通路主要表现为染色体不稳定，而锯齿状癌变通路则常以CpG岛甲基化为主要表型，以及BRAF基因突变和微卫星不稳定（MSI）。

       基因因素是结直肠癌发生的重要因素，而环境或生活因素对结直肠癌的发生亦起着重要的作用。基于炎症和MSI的密切关系，我们预测，起源于锯齿状癌变通路的肿瘤发展与炎症有着密切联系。

2  锯齿状息肉的影响因素

       研究表明，与腺瘤相比，某些生活因素与锯齿状息肉的关系更为密切。例如，吸烟是锯齿状息肉更高危的因素，尤其对于无蒂锯齿状息肉，而其他高危因素，如饮酒、体重指数等与锯齿状息肉之间的关系尚缺乏大样本的前瞻性研究。

       本研究团队自1990年，开展了美国三大人群前瞻性队列研究。经过18～20年随访，共计纳入141143例受试者，研究发现了7945例锯齿状息肉，9212例腺瘤，以及2382例同时患有腺瘤和锯齿状息肉的人群。纳入分析的因素包括13个结直肠癌高危因素：结直肠癌家族史、吸烟、身高、体重指数、活动强度、是否常规使用阿司匹林；饮食因素如饮酒、食用纤维、叶酸、维生素D、钙、ꙍ-3脂肪酸及加工红肉。结果显示，尽管锯齿状息肉和腺瘤的高危因素很相似，但某些高危因素与其中一类的关系更为密切，而且这些因素与同时患有息肉和腺瘤者关系最为密切。

吸烟

       吸烟在腺瘤和锯齿状息肉的发生中均有着重要作用，但它在后者的发生中，作用更为显著。该结果与既往文献报道相似，既往研究显示，吸烟和无蒂锯齿状息肉的发生关系密切。无蒂锯齿状息肉，仅在2003～2005年才开始应用于临床实践，它是结直肠癌，尤其是右半结肠癌一个重要的癌前病变。这类息肉通常体积较大，平均直径约8.5mm，且病理显示具有一定的侵袭性。

       2010年专家共识提出，位于右半结肠、直径≥10 mm的增生性息肉极有可能是无蒂锯齿状息肉。本研究发现，与直径<10 mm的锯齿状息肉相比，吸烟与较大的锯齿状息肉关系更为密切。不同的是，本研究发现，吸烟与发生在远端结肠和直肠的锯齿状息肉关系更为密切。

       分析原因，我们认为，吸烟可能仅仅参与锯齿状息肉，特别是增生性息肉的发生，而近端结肠因其他因素，如具核酸杆菌类和抗肿瘤免疫反应的失衡等，刺激锯齿状息肉向无蒂锯齿状息肉转化，而远端结肠不存在转化的微环境。另一方面，无蒂锯齿状息肉较增生性息肉少，大量增生性息肉的存在可能使吸烟和无蒂锯齿状息肉的关系难以被发现。

       吸烟导致锯齿状息肉的发生，其机制可能为，吸烟触发DNA启动子甲基化的异常，随后出现MSI、CpG岛甲基化和BRAF突变，最终形成锯齿状息肉。

饮酒

       既往关于饮酒与锯齿状息肉的联系尚无定论。最新一项荟萃分析提示，饮酒量较多者较不饮酒者，发生锯齿状息肉的风险增加33%。本研究支持了这一结论，结果显示，男性饮酒量≥14 g/天和女性饮酒量≥7 g/天者较不饮酒者，发生锯齿状息肉风险增加33%，发生腺瘤的风险增加17%。理论分析，饮酒可通过促使DNA甲基化而导致锯齿状息肉的发生。

体重指数

       体重指数已多次被报道与结直肠腺瘤的发生相关，而与锯齿状息肉的关系未得到证实。本研究再次证实了体重指数与腺瘤的发生相关，但其与锯齿状息肉的关系更为密切。体重指数≥35 kg/m²者较体重指数<25 kg/m²者，发生锯齿状息肉的风险增加34%。

       首先，肥胖与体内具有生物活性的胰岛素样生长因子1相关，它可促进腺瘤的形成；其次，有研究发现肥胖与肠道的慢性炎症亦相关，炎症在锯齿状息肉的形成中，较腺瘤的发生，有着更为重要的作用；最后，肠道菌群在结直肠癌的发生中也起着重要的作用，特别是具核酸杆菌，该菌的丰度在肥胖人群中更高，且与锯齿状癌变通路更为相关。综上所述，肥胖可能通过局部炎症状态和特异菌群的改变，促进锯齿状息肉的发生。

饮食因素

       饮食因素在结直肠癌的发生中起着重要作用。研究显示，大多数饮食因素与腺瘤的相关性更高，尤其是进展期腺瘤。进展期腺瘤是直径≥10 mm腺瘤和含有绒毛成分或重度不典型增生的腺瘤，通常认为这类腺瘤发生癌变的几率更大。

       本研究发现，尽管食用纤维与腺瘤和锯齿状息肉并不相关，但可降低进展期腺瘤的发生风险，这与“食用纤维可降低结直肠癌的发生”相符。食用钙、维生素D和叶酸也可降低腺瘤的发生。大多数饮食因素与锯齿状息肉的相关性不大。

       近期一项荟萃分析发现，食用钙和叶酸可降低锯齿状息肉的发生，然而其纳入的文献存在选择性偏倚，研究间存在明显异质性，因此该结论尚有争议。也有研究表明钙和维生素D可通过对抗KRAS基因突变和异常的WNT/β-catenin通路，减少腺瘤的发生；WNT/β-catenin通路被认为可促进锯齿状息肉的进展而非其发生。众多研究结果表明，饮食因素可能通过传统腺瘤癌变通路影响着结直肠癌的发生。

3  总结

       本研究发现吸烟、饮酒和体重指数与锯齿状息肉的发生，较腺瘤更密切相关。活动强度和饮食因素可降低进展期腺瘤的发生。这些数据对息肉异质性理论提供了支持，也提示某些生活方式的调整包括禁烟、戒酒和保持健康体重等，可降低结直肠癌的发生。

作者 | 何晓生 兰平（中山大学附属第六医院）

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）