天津市肿瘤医院 崔克亮医生

一例肿瘤患者出现感染的诊治，患者确诊胃癌半年，6周期化疗后1个月，遵照计划，本次调整化疗方案为紫杉醇联合替吉奥。用药前血细胞计数正常，治疗后10天复查血常规示白细胞0.81×10⁹/L，淋巴细胞0.6×10⁹/L，给予粒细胞刺激因子。治疗后13天患者出现寒战，随后体温升至38.5℃，伴血压降至60/40mmHg，考虑感染性休克。转入ICU。

遵照感染性休克指南，给予患者血流动力学治疗。治疗过程包括四个阶段，即复苏（resuscitation）、优化（optimization）、稳定（stabilization）和疏散（去复苏，evacuation或de-resuscitation）（简称ROSE）。

进入ICU后，立即留取相关培养，给予亚胺培南、万古霉素进行初步抗感染治疗。8小时后，中心/外周血培养均提示患者存在革兰氏阴性菌感染。进一步排查感染源，证实感染源是口腔炎，而口腔炎与替吉奥的不良反应有关。根据药敏结果，给予哌拉西林他唑巴坦进行抗感染治疗，同时进行口腔护理、器官功能支持、对症等治疗。

此过程中，患者白细胞、淋巴细胞、降钙素原检测数据提示患者机体存在严重的炎症反应。脓毒症就是感染情况下，宿主反应失调所致的危及生命的器官功能不全，脓毒症早期即涉及到促炎和抗炎反应的发生，并伴随非免疫通路的变化。

近年来，随着相关研究的深入和治疗手段的进展，关于脓毒症的免疫病理机制认识也在不断更新。1970-80年代，脓毒症的死亡率很高，当时广泛认为脓毒症是一种过度的炎症反应，并提出了细菌移位、LPS耐受、细胞因子风暴、缺血-再灌注等机制。随着认识和治疗的发展，到了1990年代，脓毒症的早期死亡率有所降低，流行病学研究显示它出现了双峰现象，即早期一次或二次打击后的死亡高峰，和晚期继发性感染引起的死亡高峰。研究人员提出SIRS和CARS来解释这种双峰现象。进入21世纪后，随着循证医学、血流动力学等方面的发展，脓毒症的流行病学发生了另一次重大变化：早期住院死亡率大幅下降，但许多脓毒症患者需要在ICU长期停留，出现了称之为PICS的慢性重症和第三个死亡高峰。目前认为，在脓毒症之后，SIRS、CARS同时快速启动。在某些情况下，SIRS变得势不可挡，导致早期多器官衰竭和死亡。如果患者得以存活，就会进入以下两种途径之一：异常免疫学迅速恢复（即恢复体内平衡），或免疫功能障碍持续存在并出现PICS（诊断标准见表2）。

这些慢性重症存在持续的免疫抑制（例如，淋巴细胞减少）、炎症（例如，中性白细胞增多）、急性期反应（例如，CRP高、前白蛋白低）相关蛋白质分解代谢，表现为瘦体重降低、复发性医院感染、伤口愈合不良、器官功能障碍等。老年、伴肿瘤、伴慢性基础疾病（如糖尿病）、伴自身免疫功能低下疾病、长期服用激素或免疫抑制药物等人群，罹患脓毒症后容易出现免疫抑制。而这类患者的免疫抑制与脓毒症第三个死亡高峰出现密切相关。

脓毒症相关慢性重症的长期预后比较差。最近一项对严重脓毒症/感染性休克患者进行的前瞻性纵向队列研究显示，早期（第一周内）住院病死率低于5%。但是，40%的患者发生慢性重症并且需要住院治疗，6个月的死亡率高达近30%。

2016年Hotchkiss医生发表相关研究，从基础特征、临床表现、实验室指标、感染类型等方面，初步设定了“脓毒症免疫抑制”的患者特征，为临床综合识别患者免疫特征提供了初步参考。脓毒症状态下，T细胞功能异常在免疫紊乱中扮演着核心角色，主要包括增殖能力降低以及Th2亚群的优势分化。有研究对脓毒症诊断后4天内的全血细胞计数进行评估，研究多变量分析表明，脓毒症诊断后第4天淋巴细胞绝对值可有效预测患者28天死亡率，并可作为免疫抑制的生物标志物。

该患者入住ICU6天，CRP明显升高，前白蛋白、白蛋白明显降低，视黄醇结合蛋白正常低限，已经接近PICS的诊断标准。同时随着治疗，中性粒细胞计数逐渐恢复正常、但淋巴细胞计数仍低，考虑存在免疫抑制，应当给予改善免疫功能治疗。予以皮下注射胸腺肽α1 1.6 mg Bid进行免疫治疗，随后患者炎症指标获得明显改善（图）。

患者好转，8天后转回普通病房，1周后出院。2周后再次入院，进行抗肿瘤治疗。

该病例的诊治提示我们，脓毒症是宿主对感染的反应失调，早期即涉及促炎和抗炎反应的发生，实施连续、实时与动态的免疫监测，以确定免疫治疗最佳的时机和选择很重要。

临床中需对脓毒症患者免疫情况进行实时监测，早期识别脓毒症患者的免疫抑制情况，把握免疫治疗时机，根据患者免疫状态的变化适时应用相关的免疫调节剂，降低脓毒症后期死亡风险。同时，我们也应该关注到肿瘤脓毒症这一个特殊的患者群体，目前关于肿瘤脓毒症的免疫病理机制尚并不清楚，需要进一步探索，建立个体化治疗方案，最终改善肿瘤脓毒症患者的预后。此病例中，胸腺肽α1用于肿瘤化疗后脓毒症患者有效改善了患者的免疫功能状况，值得借鉴。