Li Y, Zhang H, Feng Y, Fang K, Wang Y, Zhou Y, Sun T, Xu J. Microbial reprogramming of immunogenic cell death: a new paradigm in tumor immunotherapy. Cancer Biol Med. 2026; 23: 657-677. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0769

研究背景

免疫原性细胞死亡（ICD）作为一种特殊的调节性细胞死亡形式，其核心作用是将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，激活系统性抗肿瘤免疫应答。在ICD过程中，肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），如ATP、HMGB1、CRT等，进而激活树突状细胞（DCs）和CD8⁺ T细胞，形成长期免疫记忆。传统的ICD诱导方式包括化疗、放疗、光动力治疗等，但这些方法存在耐药性、毒副作用和免疫相关不良事件等问题。因此，寻找新型ICD诱导策略成为癌症治疗的研究热点。近年来，微生物及其代谢产物因其天然的免疫佐剂性和肿瘤靶向能力，展现出调控ICD的巨大潜力。

微生物群调控癌症发生与治疗反应

癌症的发生与进展受到基因、环境及生活方式等多种因素影响。预计到2040年，全球癌症新发病例将达约2990万例，死亡人数约1530万。因此，科学家正积极探索新策略，以突破传统疗法的局限，改善整体治疗效果。研究发现，存在于肠道及其他解剖部位的微生物群能够影响癌症的发生和进展，同时调节治疗相关的不良反应。微生物群失调会损害免疫细胞募集，且免疫治疗无应答者的菌群多样性与有益菌丰度较低。粪菌移植（FMT）能够重建肠道微生态，联合抗PD-1治疗并不会增加免疫相关不良事件的发生率。微生物代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）与免疫治疗长期获益相关。此外，肠道微生物群通过三大机制影响癌症：促进肿瘤发生、调控肿瘤微环境（TME）与免疫活性、影响治疗疗效及毒性。宏基因组与代谢组研究表明，微生物及其代谢产物能诱导ICD、重塑TME，有望减少治疗副作用、克服耐药性并改善患者预后。

微生物及微生物代谢物调控ICD

微生物因其天然佐剂性和肿瘤靶向性，正成为一种诱导ICD的新兴策略。通过调控特定微生物或微生物代谢产物，有望增强传统ICD诱导疗法的免疫原性，并可能克服当前肿瘤免疫疗法中的主要局限性。

在微生物方面，细菌、溶瘤病毒和真菌均被证实可诱导ICD。例如，铜绿假单胞菌通过RIP3/MLKL通路诱导坏死性凋亡，鼠伤寒沙门氏菌感染可释放ATP和CRT等ICD标志物，益生菌如Lacticaseibacillus casei通过死亡受体途径诱导凋亡。溶瘤病毒如T-VEC、流感病毒、痘苗病毒等可促进DAMPs释放和DC成熟，但需要关注其安全性，如HSV-1 G47∆治疗脑胶质瘤中出现严重不良事件。真菌代谢物（如MHO7、AmB）则通过PERK/eIF2α/ATF4/CHOP内质网应激通路诱导ICD。微生物代谢产物同样发挥重要作用：SCFAs（如丁酸）通过调节CD8⁺ T细胞毒性和ICD相关基因表达，抑制胃癌等肿瘤的发展；维生素C协同溶瘤腺病毒可增强ICD；此外，甲基乙二醛、aspercyclics、Tarlton D、Chromomycin A等代谢物均被证实可诱导ICD并激活抗肿瘤免疫。

利用肠道微生物群及微生物代谢物特性的肿瘤学新兴治疗方法

在治疗策略上，从工程化微生物、微生物联合治疗及饮食干预三大方向。大肠杆菌Nissle 1917、双歧杆菌等被改造为药物递送载体，联合光热、放疗或化疗显著增强ICD；益生菌与DOX或抗PD-1联用可增强抗肿瘤免疫；另外，膳食成分在调节和维持肠道微生物群的平衡中起着至关重要的作用，通过特定的饮食选择，可以塑造菌群组成，从而影响宿主健康及疾病（包括癌症）的进展。

尽管微生物及代谢产物调控ICD为肿瘤免疫治疗带来新突破，但仍面临诸多挑战。微生物的活性与代谢受宿主遗传、饮食、抗生素等多种因素影响，导致难以开发普适性疗法。当前研究多依赖动物模型，难以真实反映人体肠道微生态的复杂性，因此，微生物疗法的安全性与有效性亟需严格验证。未来研究应聚焦于微生物与宿主因子的互作机制，优化高通量筛选方法以平衡ICD诱导效率与毒性，并探索粪菌移植等策略在免疫治疗无应答患者中的应用。同时，需系统阐明相关分子通路，设计联合免疫检查点抑制剂的治疗方案，严格评估不良反应，推动个体化治疗的发展。通过跨学科合作与精准医学，为患者提供更有效的治疗选择并提升患者的生存质量。