聚焦EASL2024

欧洲肝脏研究学会（EASL）是全球最负盛名的消化系统疾病领域专业会议之一。2024年6月5—8日，第2024届欧洲肝脏研究学会年会在意大利成功举行。中国医学论坛报社特邀首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心的王宇教授团队对大会重磅Late-Breaking Abstract进行解读，详述研究成果及意义，以飨读者。

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种与代谢综合征密切相关的慢性进展性肝病，随着肥胖、糖尿病的流行，全球及我国的MAFLD患病率不断升高，成为日益严峻的公共卫生问题。MAFLD可发展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH），进而出现肝纤维化、肝硬化或肝癌。长期以来，改变生活方式是治疗MAFLD的唯一有效方法，但大多数患者难以坚持，疾病持续进展。近年来，MASH相关新药研发进展迅速，今年3月，美国食品与药物管理局（FDA）批准甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂Resmetirom用于治疗伴有纤维化的MASH患者，30%的患者减少了炎症和脂肪含量，仍需要长期证据评估药物的疗效。成纤维细胞生长因子21 (FGF21) 类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂等新药临床试验也被证实可改善MASH及纤维化。

FGF21是一种调节机体代谢的内分泌因子，可以靶向大脑、心脏、骨骼肌和胰岛等多种组织器官发挥作用，进而改善肥胖、脂肪变性和胰岛素抵抗。Efruxifermin（EFX）是一种长效Fc-FGF21类似物，目前正在进行多项Ⅱ期临床试验，用于治疗MASH、纤维化和代偿期肝硬化。EFX可减少肝脏脂肪和炎症、逆转纤维化，改善胰岛素抵抗，这种多效机制有可能解决MASH复杂的多系统疾病稳态失衡，包括改善与心血管疾病相关的风险因素。

HARMONY是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照为期96周的Ⅱb期研究，旨在评估EFX对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、纤维化F2-F3患者的疗效和安全性。在2024年欧洲肝病研究学会（EASL）上，Vlad Ratziu教授在Late Breaker进行了口头报告，展示HARMONY的96周数据。

该研究共招募了128例MASH（F2-F3）患者，随机接受每周一次注射EFX（28 mg或50 mg）或安慰剂，共96周。在基线、第24周及第96周进行肝脏穿刺活检术。

该研究的主要疗效终点是治疗24周至少≥1级纤维化改善且MASH无恶化的受试者比例。次要终点包括治疗96周至少≥1级纤维化改善且MASH无恶化的受试者比例、2级纤维化改善且 MASH无恶化的患者比例、≥1 级纤维化改善且MASH消退的患者比例，以及同基线相比肝损伤和纤维化非侵入性标志物、血糖控制、脂蛋白和体重变化以及安全性和耐受性的变化。

该研究达到了其主要终点，即治疗24周后，接受EFX 50mg及28mg的患者纤维化改善而无MASH恶化的缓解率分别为41% (p<0.05)和39% (p<0.05)，而安慰剂组为20%。在治疗96周后，接受EFX 50mg及28mg的患者纤维化改善而无MASH恶化的缓解率分别为75% (p<0.001)和46% (p=0.07)，而安慰剂组为24%。

接受EFX 50mg和28mg治疗的患者中，与安慰剂组24%相比，有57%（p<0.01）和62%（p<0.01）的患者达到了MASH缓解且纤维化无进展。接受EFX 50mg和28mg治疗的患者中，与安慰剂组9%相比，有54%（p<0.001）和42%（p<0.01）的患者达到了MASH缓解且纤维化改善至少1级。

在第96周，反映肝损伤和纤维化的标志物显著改善，证实了EFX的效果持久。

对比安慰剂组、EFX 28mg组以及50mg组，最常见的药物相关不良事件是腹泻（16％，40％和37％）和恶心（12％，30％和33％）。

在安慰剂组、EFX 28mg组以及50mg组，第24周时因药物相关AE事件引起研究中断的患者例数为0/2/2；第96周时再次有0/2/1例患者出现研究中断。

专家简介

张冠华医师

首都医科大学附属北京友谊医院

肝病中心 医学博士 主治医师 

北京医师协会门静脉高压多学科诊治分会青年委员会 常务委员

主要研究方向为肝硬化及门脉高压的诊断及治疗，主持课题1项，曾参与国家级、市局级课题5项。

王宇教授

首都医科大学附属北京友谊医院

肝病中心主任医师 硕士研究生导师

北京医师协会门脉高压症分会副主任委员

北京医学会肝病学分会委员

中华医学会肝病学分会终末期肝病及营养再生学组委员

中国中西医结合学会肝病分会委员

中国肺动脉高压专科联盟副理事长

现主要从事门脉高压、肝纤维化研究及临床诊治工作