2018年2月2日在胸腔镜下行右下肺癌楔形切除、壁层胸膜活检术，术后行3次胸腔热灌注治疗。

术后病理：右下肺腺癌，未见经及脉管侵犯（ALK+），（右侧胸膜）转移性腺癌。

诊断：1.右下肺腺癌右侧胸膜转移（TXN2M1a Ⅳa期 ALK阳性）；2.双肺转移待排。

2018年2月11日，给予克唑替尼（250mg bid）治疗，患者咳嗽咳痰症状好转。应用克唑替尼（250mg bid）1个月后，患者出现心悸、气促，活动后加重，心电图提示QTC间期延长，故改用克唑替尼（200mg bid）治疗。

2018年3月至2021年1月患者定期常规复查。

2021年2月，患者复查提示肿瘤进展，改用塞瑞替尼（450mg qd）。

2021年3月至2021年12月患者定期常规复查。

2022年5月患者复查胸部+上腹部增强CT（2022.05.14）：1.右肺下叶后基底段结节切除术后改变，右侧胸膜增厚，右肺下叶新见团块影，考虑肿瘤复发，双肺结节较前增大增多，考虑转移。2.T7、11、L1椎体内高密度灶，考虑骨转移；左侧第4、9肋骨内高密度灶，考虑骨转移与骨岛鉴别。3.右肺门及纵隔多发肿大淋巴结，较前明显增大，考虑转移；肝右叶新见数个强化灶，考虑转移。

颅脑增强MRI（2022.05.19）：对比2021-01-25日MR片1.新发双侧大脑半球、小脑半球、左侧尾状核头多发强化结节，结合病史，考虑多发脑转移瘤，左额骨局部骨质信号异常，拟骨转移。2.脑萎缩。3.右侧额窦、双侧筛窦炎症，左侧上颌窦炎症较前加重。

2022年5月23日行肝穿刺组织，病例诊断：（肝）穿刺组织，镜下：肝内见癌细胞巢，建议免疫组化检测。

2022年5月23日行血液及组织NGS检测：G1202R突变。

考虑患者存在脑部症状多发转移，2022.06.10开始改用洛拉替尼（100mg qd）靶向药物治疗至今。患者服用洛拉替尼治疗3天脑部症状明显缓解，5天症状完全消失，咳嗽症状明显好转。

靶向治疗时代开启了驱动基因阳性肺癌患者精准治疗的赛道。同时，基因测序技术的快速发展，也让ALK等少见靶点逐渐进入到人们的视线。ALK-TKIs通过与激酶域特定区域（ATP结合口袋），进而抑制其激酶活性，阻断ALK融合蛋白激活下游通道，从而发挥抗肿瘤作用^[6]。第一代ALK-TKI在疗效方面有一定的局限性，第二代ALK-TKI虽然延长了无进展生存时间（PFS），但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高。为了探索疗效更优、入脑效果更好的药物，三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。

与前两代ALK-TKIs长链状结构不同，第三代ALK-TKI洛拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新，引入了大环酰胺结构^[3]。与无环类化合物相比，大环结构更加紧凑，增加了埋藏面积^[7]，几乎可以完全进入ATP结合物位点的口袋中心，使得结合更深更稳固^[8]。与一代/二代ALK-TKI相比，洛拉替尼优化了亲脂性，减少P-糖蛋白的外排作用，且分子量仅为406，明显提高血脑屏障穿透率，能够更加有效控制颅内病灶^[3，9]。此外，洛拉替尼相比其他ALK-TKIs的IC50值更低，覆盖更全面的ALK突变位点，对目前已知的几乎所有ALK激酶域二次突变均有效，这提示洛拉替尼的抗肿瘤活性更强，抗ALK突变谱更广^[10]。本病例患者应用一/二代ALK-TKIs后疾病进展，行颅脑MRI提示考虑多发脑转移脑，NGS检测提示G1202R突变，改用洛拉替尼治疗5天脑部症状完全消失，咳嗽症状也明显好转，反映了洛拉替尼对颅内转移瘤及G1202R突变的显著疗效。

一项国际多中心、随机、三期临床研究CROWN研究在超过3年的随访时间中，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但已突破性延长至36.7个月，且该组的PFS曲线仍未见下行趋势^[11]。洛拉替尼具有更强的血脑屏障穿透能力，使得该药在ALK阳性NSCLC脑转移患者中的疗效更为显著。CROWN研究显示，洛拉替尼较克唑替尼降低92%的颅内进展风险^[11]。在基线有可测量脑转移的患者中，洛拉替尼的颅内客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别高达83.3%和72.2%，12个月的中枢神经系统（CNS）进展累积发生率仅为2.8%^[11]。此外，对112例基线无脑转移的患者随访3年时间中，仅有1例患者出现脑转移，3年无颅内进展率高达99.1%^[11]。2021年10月韩国国立全南大学和顺医院报道了一例因ALK阳性肺腺癌脑膜转移而导致严重神经功能恶化、严重头痛、双腿无力的患者，经洛拉替尼（100mg qd）治疗1周临床症状迅速改善，2个月脑及脊髓脑膜转移灶几乎完全消失，且无CNS新发转移病灶。在治疗期间无全身并发症或CNS异常^[12]。本例患者在应用洛拉替尼治疗3天脑部症状明显缓解，第5天症状完全消失，提示洛拉替尼可快速缓解脑部症状，为伴有脑部症状的NSCLC患者提供一种新方案。

对于能够高效入脑的药物，在治疗中可能会出现CNS反应，这也是临床医生关注的重点。CROWN研究显示，在长期随访过程中，洛拉替尼并未出现新的安全性信号，因不良事件导致停药的发生率仅为7.4%^[11]。洛拉替尼的CNS相关不良事件大多为1-2级不良事件，可以通过调整剂量进行有效控制^[4]。本例患者应用洛拉替尼至今未观察到神经毒性等相关不良反应也印证了洛拉替尼良好的安全性。