结直肠癌（CRC）治疗迎来新发展，靶向治疗、免疫治疗在近年来均取得一定进展。FIRE-3 和CALGB80405两项研究结果将晚期CRC治疗推进到分子靶向治疗时代，直到如今，贝伐珠单抗和西妥昔单抗仍是右半和左半CRC一线标准治疗选择。但对于RAS突变患者，两个大分子靶向药物带来的获益十分有限，中位无进展生存（PFS）仅为3个月。针对这类患者，BRAF抑制剂的两药方案和MEK抑制剂的三药方案均取得出色的研究结果，并成功进入临床。除此以外，HER-2单抗等针对其他CRC突变靶点的药物也取得一定进展，但在国内尚未获批适应证。在免疫治疗领域，KEYNOTE-177研究结果令帕博利珠单抗获批一线治疗MSI-H/dMMR CRC适应证，但CRC患者中MSI-H比例仅为5%。有研究在探索免疫联合治疗在MSS患者中的疗效，但结果仍不令人满意。总而言之，靶向治疗为CRC治疗带来划时代的进步，但未来继续探索更多高效的靶向治疗药物，令更多晚期CRC患者在分子分型的指导下获得精准化治疗。

在多种药物及治疗手段联合应用的过程中，临床医生应如何兼顾疗效和安全性是一个重要的问题。随着CRC治疗手段越来越多，联合治疗的应用也逐渐普遍，联合治疗能够带来疗效的提升，但与此同时也会增加不良反应。在真实世界中的病例不同于临床研究，可能会存在一系列复杂情况，在临床中面对一些较为特殊的患者，一定要慎重选择治疗方案，确保患者的安全。建立多学科诊疗（MDT）团队，根据患者个体化情况选择合适的联合治疗方案，可以更好地保障治疗的疗效与安全性。

既往国内外都已有多项大样本临床研究证实了索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗不可切除HCC患者能够带来明显生存获益；本团队的这项RWS进一步发现，仑伐替尼序贯瑞戈非尼与之有效性相当，远期生存更优。这对临床而言是可喜的，意味着这一序贯组合同样安全有效，同时也引发了我们对药物作用机制的深入思考。需要强调的是，本研究比较的目的并非“非此即彼”，对于HCC这一患者基数巨大的癌种，我们需要多方案并存，才能满足广大患者的治疗需求，无论基于本研究数据还是既往大样本多中心研究数据，索拉非尼序贯瑞戈非尼的价值都是被广泛认可的。

索拉非尼和仑伐替尼虽然同为多激酶抑制剂，但具体作用靶点和通道不完全相同。与索拉非尼相比，仑伐替尼还可抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR），使得表皮生长因子受体（EGFR）通路反馈性激活，肿瘤可继续生长和增殖，减弱仑伐替尼抗肿瘤效果，最终产生耐药。而瑞戈非尼作用靶点众多，包括EGFR、血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3、内皮细胞TEK酪氨酸激酶（TIE2）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、FGFR等，能够同时阻断多条通路、作用范围广泛，即既往研究发现的瑞戈非尼可深度阻断信号通路间的“Cross-Talk”、突破肿瘤耐药限制，其中也包括被反馈性激活的EGFR通路。由此，针对仑伐替尼的主要耐药机制，瑞戈非尼能够有效克服、充分“互补”，发挥抗肿瘤作用。

经过入排标准筛选，本研究一共纳入了101例于2017-2021年间收治的至少接受过一线靶向治疗的晚期HCC患者，根据二线或后线治疗中使用瑞戈非尼单药或联合ICI方案分为瑞戈非尼单药组（29例）和瑞戈非尼+ICI组（72例）。2017年正好是瑞戈非尼获批HCC二线治疗适应证之年，自此改变了临床实践；2017年以来也是HCC系统治疗高速发展的几年，无论靶向还是免疫治疗都取得了巨大进步。就基线资料而言，入组患者临床特征也非常符合我国HCC患者的诊治现状，约1/3的患者为肝功能Child-Pugh B级，约80%的患者为BCLC C期，整体基线情况较差。

中位随访2年左右，我们看到，瑞戈非尼+ICI组的中位无进展生存（PFS）较瑞戈非尼单药组延长了1倍以上[8.70个月（95%CI：6.93~15.93）对4.00个月（95%CI：3.67~5.40），P＜0.0001]，8.70个月这一PFS水平基本超越了既往所有TKI单药、ICI单药二线治疗的中位PFS水平；6个月PFS率接近瑞戈非尼单药组的3倍[74.13%（95%CI：62.28%~85.98%）对25.66%（95%CI：6.27%~45.05%），P＜0.0001]；疾病控制率（DCR）也高出将近20%（83.33%对65.52%，P=0.049）；客观缓解率（ORR）虽未达统计学差异，但在数值上也高出了10%（23.61%对13.79%，P=0.271）。可见，在瑞戈非尼基础上联合ICI，无论是近期有效性还是远期生存，都有了大幅提升，实现了具有统计学和临床双重意义的显著获益，也充分印证了瑞戈非尼与ICIs的协同增效作用，收获了“1+1＞2”的疗效。同时，令人鼓舞的是，瑞戈非尼单药组和瑞戈非尼+ICI组分别有3例和1例患者达到了完全缓解（CR），显示了良好的转化治疗价值和治愈潜力。且安全性数据显示，瑞戈非尼+ICI较瑞戈非尼单药并未显著增加严重不良事件发生率。

此外，在瑞戈非尼联合ICI组，针对不同的一线治疗背景，我们也进行了相应的亚组分析。结果显示，无论一线治疗采用TKI+ICI（31例）还是TKI单药（27例），患者的中位PFS均无显著差异（8.70个月 VS 8.37个月，P=0.84）。且一线治疗时，无论使用索拉非尼±ICI（22例）还是仑伐替尼±ICI（33例），这些患者在二线或后线治疗中使用瑞戈非尼+ICI的中位PFS均无显著差异（8.87个月对7.60个月，P=0.77），都在8个月左右。以上两组结果意味着前线治疗方案不影响瑞戈非尼+ICI的疗效。

总体而言，本研究进一步增强了我们对瑞戈非尼+ICI方案的信心，提示今后临床中，无论前线治疗背景如何，HCC二线及后线治疗方案选择上，只要患者能够耐受，都应尽可能采用瑞戈非尼+ICI方案，较瑞戈非尼单药方案能够更大获益。

任何一种方案的有效率都并非100%，意味着部分患者对方案敏感，而部分患者无法从中获益，选择方案的同时我们也需要选择患者。瑞戈非尼+ICI方案也是如此，80%以上的HCC患者能从中获得疾病控制、约25%的患者能获得肿瘤缓解，但仍有少部分患者没有应答、继续疾病进展，需要我们在用药前有一个合理的预后和疗效预判。根据我们的经验和统计学分析，患者体力状态（PS）评分、肿瘤负荷、免疫功能储备、肝硬化程度均与瑞戈非尼+ICI方案的疗效相关。

如果PS评分太差、肿瘤负荷太高，患者获益通常有限。免疫治疗有效的前提都需要机体内有一定的免疫细胞数量和功能储备，否则难以发挥抗肿瘤作用。此外，如果患者肝硬化严重，有明显的门静脉高压、出血倾向等，用药过程中需要严密监测肝功能、关注并发症发生情况，确保治疗安全性。

未来，随着样本量的进一步扩大，本团队会继续探索相关的风险预测模型，并加以验证，为临床中筛选患者提供有力工具。期望我们发表在2022 ASCO的这篇研究数据能为国内外同道带来有益的启示，期望晚期HCC治疗领域涌现更多积极成果，造福全球患者！