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近年来，晚期转移性结直肠癌（mCRC）治疗发展迅速，三线治疗药物选择越来越多，药物的可及性也越来越高，使得临床治疗观念也从既往的“药尽其用”变化到如今的“当换则换”理念。
值此第8届拜耳肿瘤高峰论坛召开之际，《中国医学论坛报》特邀兰州大学第一医院赵达教授和西安交通大学第二附属医院白明华教授共同探讨瑞戈非尼在晚期结直肠癌三线治疗中的最佳实践。本文整理访谈内容如下，供读者交流讨论。
赵达教授：多个指标可作为换药评估标准，三线治疗选择时安全性为重中之重
兰州大学第一医院 赵达教授
以往临床多主张“药尽其用”，一方面由于结直肠癌治疗药物较少，另外频繁换药也更容易诱导耐药，所以在没有更多药物选择的情况下只能进行重复使用。但如若不及时评估药物的疗效，导致换药延迟，最终也会影响患者的治疗结局。如今，随着药物可及性与经济性的大幅提高，临床医生也越来越主张“当换则换”的理念，即当前药物治疗后获益不明显时可更换方案治疗。换药参考依据可为影像学评估疾病稳定或在稳定范围内病灶增大，症状恶化以及肿瘤标志物升高，从以往临床经验和患者依从性看，症状恶化是换药治疗时机；肿瘤标志物等临床指标升高，即使影像学暂未发现变化，也需考虑换药。随着免疫治疗和靶向治疗用于临床，评价体系也发生了变化，不只依靠影像学，也需同时结合其他指标考虑换药可能。
晚期CRC三线治疗的患者，在前线经历了化疗打击后，免疫状态和身体质量评分均显著下降，因此在治疗方案选择中相比前线的“有效安全”，三线治疗更注重考虑“安全有效”。瑞戈非尼等抗血管生成TKI药物一方面可使肿瘤血管正常化，改善免疫微环境，增强免疫治疗疗效；同时，抗血管生成药物相比化疗安全性更佳，骨髓抑制及消化道副反应等发生率更低，可以长期维持治疗；另外，抗血管生成药物和化疗、免疫治疗等联合使用，也具有协同增效作用，从而提高患者获益。
白明华教授：靶向联合方案为mCRC患者后线治疗带来希望
访谈中白明华教授与大家分享了一例乙状结肠癌术后盆腔、膀胱转移的病例。该患者再次出现肿瘤膀胱转移的时候，已经经过了两次手术治疗，疾病的复发对患者造成了严重的心理创伤。在这样的情况下，若再次进行手术治疗，可能需要将患者的膀胱全部切除，患者在术后将终身携带尿管，整体的生活质量将会大打折扣。
为了给患者未来提供更好的生活质量，需要继续保留患者剩余的膀胱组织。因此该患者的后续治疗选择了药物治疗，但药物的毒性问题也使后续治疗进入了困境。在给予一次化疗药物治疗后，患者出现了强烈的恶心和呕吐等临床症状，于是将治疗药物转换为口服靶向药物瑞戈非尼。初始治疗时，给予患者口服瑞戈非尼标准剂量120 mg，在治疗中发现在标准给药剂量下，患者仍然出现了手足皮肤反应（HFSR）、口腔溃疡等不良反应。
既往研究显示具有抗血管生成作用的瑞戈非尼和免疫药物如PD-1单抗联合使用可以给患者带来更好的疗效。瑞戈非尼与PD-1单抗联合治疗可使血管正常化，使CD8+T细胞渗透和激活增加，并使药物递送增加、促进抗肿瘤免疫协同作用，联合治疗后患者客观缓解率（ORR）得到有效改善。因此，为了患者可以得到更好的疗效，在该例患者后续的治疗中就使用了靶向药物瑞戈非尼和PD-1单抗的联合治疗。而这一理论也在该患者后续的治疗中得到证实。可以说，靶向联合免疫治疗的方案为mCRC患者的后线治疗提供了更优的选择。
未来结直肠癌治疗的探索，需要关注生物标志物的检测和肿瘤潜在微环境的状态，以此判断药物适用的优势人群，使患者能够从联合用药中得到更大的获益。从瑞戈非尼的角度来看，可以更多地从基础医学的角度去探索该药对肿瘤免疫微环境的调节机制，以期更好地指导临床实践工作。
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