韩宝惠教授：自2005年第一个EGFR-TKI类药物在国内获批治疗晚期NSCLC以来的16年间， 第一代、第二代和第三代的针对EGFR靶点的靶向治疗药物相比含铂化疗显著提升无疾病进展生存期，把晚期肺癌变成慢性病已经在部分患者中成为现实。虽然靶向治疗尚不能彻底清除肿瘤，根治晚期肺癌，但他们让部分肺癌患者可以带瘤生存。但是在把肺癌转变为慢性的过程中，需要克服的最大障碍就是癌细胞向重要脏器的转移。

在重要脏器转移当中，首当其冲的应该是脑转移，因为接近半数都Ⅳ期晚期非小细胞肺癌会出现不同程度或者是不同表现形式的脑转移，而这种脑转移最终会构成对患者最大的生存威胁。

韩宝惠教授：相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血脑屏障，入脑更好；但是在临床实践中，治疗脑转移或者脑膜转移就像治疗EGFR罕见或少见突变一样，往往需要增加药物的剂量，以确保在脑脊液和脑部有足够的药物浓度。但是能否增加剂量就和药物的安全性和耐受性有密切的关联。

抗肿瘤药物的剂量强度与其降低肿瘤负荷，实现肿瘤降期成正相关性。也就是说在一定限度内，提高药物剂量可加强杀伤肿瘤或者减轻肿瘤负荷的能效。

化疗药物的治疗窗比较窄，因为它有一个剂量限制性毒性；而靶向治疗药物的治疗窗则较宽，这就为我们克服耐药，克服特殊脏器的转移问题奠定了一个安全的基础。

但要增加药物剂量，我们最大的担忧就是高剂量带来的安全隐患。这种安全隐患包括了脏器的毒性，比如肝功能衰竭、严重的腹泻和间质性肺炎。

如果提高剂量带来的治疗效应远大于它的毒性，尤其是如果我们提高至两倍剂量，甚至是三倍剂量，而药物安全性数据和推荐剂量相差不多，我觉得对于肺癌脑转移，以及罕见或少见EGFR突变NSCLC，将是一种非常好的治疗策略。

韩宝惠教授：在伏美替尼Ⅰ期剂量递增试验中，其剂量从20mg/d 递增至240mg/d未观察到剂量限制性毒性，未获得最大耐受剂量。

Ⅰ期剂量递增试验和Ⅰ-Ⅱ期剂量扩展试验130例患者中，18例患者接受240mg/d治疗，≥3级不良事件/治疗相关不良事件较80mg/d患者组未见升高，表现出良好的安全性。

FAVOUR研究的初步结果显示，240mg伏美替尼治疗仍然有比较好的一个安全记录，除了腹泻增加的相对多一点外，对肝脏毒性、以及间质性肺炎的发生率并没有明显提高。

韩宝惠教授：伏美替尼创新性引入三氟乙氧基吡啶结构，使其原型药物及主要代谢产物均有抗肿瘤活性高活性，而且两者的抑瘤作用都具有高度的选择性。

其实，其它三代EGFR-TKI对EGFR突变靶点的选择特异性也很强，但是进入人体后的代谢产物却失去了高度选择性，对EGFR敏感突变和EGFR野生型都能产生抑制作用，这就会导致更多的不良反应。 

韩宝惠教授：第一代、第二代以及第三代EGFR-TKI的多个药物为我们临床医生提供了非常好的多种选项，为医生更有效和安全的治疗带来了灵活性。

比如，当一个三代EGFR-TKI引起了比较严重的间质性肺炎而不得不停药时，或者患者因为严重腹泻而无法耐受继续治疗时，我们完全可以选择其它三代EGFR类药物。

我觉得伏美替尼作为一个比较安全的、毒副反应相对比较低的这样一个优秀的三代EGFR TKI的治疗性的药物，完全可以在其它药物毒性不能耐受的情况下“独当一面”，因为它的疗效和安全性都已在临床研究和临床实践中得到验证。

韩宝惠教授：早中期肺癌在R0切除手术后的药物辅助治疗基本上是一种在没有肿瘤负荷的情况下进行的干预，是一种预防性治疗，所以对安全性的要求要远高于不能开刀只能接受内科姑息治疗的晚期肺癌。而且一般情况下，辅助治疗的疗程相对于晚期肺癌的治疗疗程要更长一些。

当前，虽然依据全球的大型Ⅲ期临床研究结果，我国药品审批和监管部门已经批准了三代EGFR-TKI用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者术后辅助治疗，但我觉得我们仍然需要拿出三代EGFR-TKI用于辅助治疗中国人群的循证医学证据来更好地指导我们的临床实践。因为无论是化疗、靶向治疗，还是目前如火如荼的免疫治疗，都存在着高加索人种和其它人种，比如中国人群，在治疗疗效和安全性上的显著区别。

所以，尽管针对国外做了大样本的临床研究，但是如果中国的样本量不够的话，我觉得完全有必要由我们中国的企业和中国的专家来牵头做针对中国患者的大型的Ⅲ期验证性的临床试验，以了解治疗中国患者的疗效和安全性。

由广州医科大学附属第一医院何建行院长牵头开展的伏美替尼用于接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期注册临床研究（FORWARD）已于今年启动。研究比较伏美替尼与安慰剂辅助治疗3年的疗效和安全性。我们希望FORWARD研究能填补这片空白。