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【ASCO盛典】| 袁振刚教授:依托精准医学以及MDT力量,寻找适合中国特色的肝癌治疗道路

2022-07-15作者:李稳资讯
癌症筛查原创

在今年的ASCO大会中,中国学者基于瑞戈非尼相关的7个肝癌数据、4个肠癌数据、1个GIST数据,共12个研究成功入选。值此机会,中国医学论坛报携手国内TOP 20核心医院,依托数百名领域内专家的学术力量,倾情打造《瑞意领航之ASCO盛典》(简称“ASCO盛典”)。最终,连续5场大咖Cross Talk线上学术直播、12个研究数据深入解读,文字输出累计超过4万字,共吸引了近6万人次的点击与阅读,与芝加哥的ASCO同步,“ASCO盛典”活动为中国肝肠肿瘤的学术爆发之年再添浓墨重彩的一笔!


6月11日,线上线下12个城市共同参与,国内200余位肝肠领域大咖齐聚一堂,“大国强音 戈局新声——2022 ASCO中国之声学术研讨会”强势演绎中国肝肠肿瘤学术主旋律。会后中国医学论坛报对参与本次ASCO盛典及学术研讨会的部分专家进行专访,紧密围绕ASCO肝肠领域前沿进展,共同引领我国肝肠领域学术发展。


本期访谈,我们隆重邀请到 上海东方肝胆外科医院袁振刚教授、畅谈肝癌诊疗进展,并分享实践


袁振刚教授:以瑞戈非尼为基础的综合治疗方案,成为中晚期肝癌治疗基石


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中国肝癌发病率较高,且由于肝癌早期缺乏明显症状,使得多数患者发现时已为中晚期,治疗效果不甚理想,死亡率较高。目前,肝癌治疗领域推荐多学科诊疗模式(MDT),以肝胆外科为主导,放疗科、介入科、感染科等多科室共同参与,为患者制定最适治疗方案。


对于肿瘤较局限、肝功能较好(Child-Pugh A或B级)、全身状况良好的可手术患者,首选手术治疗。术前评估复发率高的患者,可先行介入或靶向联合免疫等新辅助治疗,待病灶缩小或稳定后进行手术,可降低术后复发率。对潜在可切除患者,可通过门静脉栓塞术、联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)以及介入、靶向、免疫等转化治疗,争取手术切除机会,提高生存获益。肝癌患者术后复发率较高,2年复发率可达60%~70%。因此,针对存在肿瘤较大、分化程度较低、术前甲胎蛋白水平较高、微血管侵犯、静脉癌栓、淋巴结转移、包膜不完整等高复发风险因素患者,在经济条件允许的情况下,可在术后半个月左右,开始辅助靶向治疗,减小对手术创口愈合的影响。无法手术切除患者,则采取系统治疗或联合局部治疗,一线治疗疗效不佳患者需及时更换药物。临床中也观察到,有些一线使用索拉非尼、仑伐替尼治疗疗效不理想的患者,换用瑞戈非尼后达到肿瘤缩小,甚至完全缓解。这与瑞戈非尼靶点丰富且深度阻断的机制有关。因此,对于一线治疗效果不佳的患者,及时更换二线瑞戈非尼治疗,可能带来更大获益。

临床使用瑞戈非尼的过程中,剂量选择也是重点关注的问题,不同患者的药物剂量耐受程度存在差异,需兼顾疗效和耐受性,针对性选择最适剂量。目前,在临床常规诊疗中,多以120mg作为起始剂量。对于80mg剂量起始的患者,若用药一周后耐受良好,可上调至120mg;对于120mg剂量起始的患者,若出现严重不良反应,则下调至80mg,若耐受较好,可上调至160mg。临床实践中观察到的大部分患者主要维持在每日120mg使用剂量。

除瑞戈非尼单药治疗外,与免疫等方式的联合治疗也在真实世界中得到广泛应用,对此,需基于循证医学证据,推荐合适的联合用药剂量。对于瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗,前期日本REGONIVO 研究表明,80mg剂量组人群获益较好。另外,基于我们Ⅱ期临床研究也提示,80mg剂量更为稳定可耐受,可见,瑞戈非尼联合免疫治疗可推荐80mg剂量。而对于瑞戈非尼与其他靶向治疗或化疗药物的更多联合方式,目前尚无充分证据,仍需更多探索。

我国肝癌患者数量众多,且多为中晚期,仅少数患者有手术切除的机会。随着技术和药物的发展,目前通过手术治疗与系统治疗的互相配合,可显著改善患者生存。肝癌的治疗方案多取决于患者的分期。早期患者主要为Ⅰa、Ⅰb及部分Ⅱa患者,首选手术切除、消融及肝移植治疗,中位生存时间多达5年以上;对于其中部分患者,可行术前新辅助治疗,但是否可改善预后,目前仍在探索阶段。而对于部分Ⅱb~Ⅲa期的潜在可手术切除患者,国内有研究显示,手术治疗的生存获益优于非手术治疗,但需在术前接受以局部治疗或系统治疗为主的新辅助治疗,如经动脉化疗栓塞术(TACE)联合靶向或免疫治疗等。此外,对拟行肝移植治疗的患者,也可通过局部联合系统治疗的桥接治疗,以避免患者在等待过程中由于疾病进展被排除在移植标准之外,或使初始超出移植标准的患者降期,从而符合肝移植标准。


由于肝癌手术切除后较易复发,对伴有高危复发因素,如多发肝癌、存在微血管侵犯(MVI)或大血管侵犯、包膜不完整、存在卫星灶等情况患者,可给予术后辅助治疗,降低复发风险,更多临床研究也正在进行中。通常在术后4周进行随访复查,对未出现肿瘤复发的患者建议辅助治疗,存在高危复发因素的患者建议靶向治疗。系统治疗药物的选择主要取决于治疗目标,新辅助治疗时多选择客观缓解率(ORR)较高的治疗方案,如TACE联合靶向或免疫治疗;而对晚期不可切除肝癌患者,则根据指南推荐,首选一线治疗药物,一线治疗不耐受或疾病进展后,换用瑞戈非尼等二线治疗。由此可见,靶向药物深度参与肝癌治疗的多个阶段,已成为肝癌综合治疗的基石。


结直肠癌(CRC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,发病率逐年增高。既往化疗时代,晚期CRC中位总生存(OS)不足1年,靶向药物的应用显著改善了CRC患者生存,中位OS可达30个月。肠癌靶向治疗进展主要涉及抗体药物和抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。抗体药物包括血管内皮生长因子(VEGF)抗体及表皮生长因子(EGFR)抗体,VEGF抗体可阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号通路,抑制肿瘤血管生成;EGFR抗体可抑制肿瘤生长。以瑞戈非尼为代表的抗血管生成小分子TKI药物近年来进展迅速,可作用于VEGFR、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等多个靶点, 可使肿瘤血管正常化,调节肿瘤免疫微环境,单药或靶免联合治疗均显示出较好疗效,已被指南推荐用于晚期CRC患者三线治疗。


PD-1抗体单药治疗在高度微卫星不稳定(MSI-H)型CRC患者中取得喜人疗效,可用于晚期MSI-H型CRC患者的一线治疗。然而,对于占比95%以上的微卫星稳定(MSS)型CRC患者,免疫治疗应用仍面临挑战。近年来,TKI联合免疫检查点抑制剂用于MSS型CRC患者的治疗备受关注。REGONIVO研究显示,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型CRC患者,客观缓解率(ORR)达33%,无进展生存期(PFS)为7.9个月,OS达11个月,这是MSS型CRC治疗的重大进步。诚然,靶免联合治疗仍有很多问题亟待解决,如联合治疗获益人群的筛选、最佳联合药物的选择及治疗相关不良反应的管理等,相信随着大量临床研究和基础研究的进展,TKI联合免疫治疗将会助力MSS型肠癌患者实现更好获益。


2017年,瑞戈非尼获批用于肝癌治疗,是首个获批成为二线治疗标准的靶向药物,RESORCE研究表明,索拉非尼治疗进展的晚期肝癌患者经瑞戈非尼治疗后,中位OS可达26个月,对比安慰剂组有两个月左右的延长,为一线靶向治疗进展后的肝癌患者提供了新的解决方案。瑞戈非尼同样是肠癌患者一、二线治疗进展后的重要选择,在与其他药物的联合治疗中取得良好的效果。总体来说,瑞戈非尼的出现在晚期肝癌和肠癌的治疗中发挥着重要作用。


中国是患肝癌人口大国,每年新发患者众多,70%的患者被确诊时已经处于晚期阶段,失去手术机会,此时药物代替手术成为治疗的主要手段。近几年来,随着靶向药物、免疫药物以及靶向和免疫联合治疗等方案的发展,肝癌治疗获得令人鼓舞的成就。目前靶免联合治疗已经越来越多地应用在一线系统治疗中,使更多的患者获得更长的生存期。


瑞戈非尼作为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够针对VEGF、FGFR、EGFR、RET和KIT等多个癌细胞靶点,在肝癌的二线治疗中取得了突出的疗效。同时,瑞戈非尼与其他药物如PD-1的联合治疗也在肝癌的一线治疗中有效延长了患者的生存期。以瑞戈非尼为基础的综合治疗已成为当前中晚期肝癌患者的治疗基石,期待未来瑞戈非尼可以持续地惠及我国广大的肝癌患者。



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