传统上，胃癌围术期治疗以手术和化疗为主，手术切除为根治性治疗的关键步骤，而化疗则用于减少复发风险。然而，这些方法在提高长期生存率方面依然面临一定的局限。

近年来，免疫治疗的快速发展，使其成为胃癌研究的焦点之一。特别是免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）在晚期胃癌患者中的良好疗效激发了研究者的兴趣，促使他们尝试将这些药物应用到围术期阶段，以期进一步提升患者的总体生存率和无病生存率。此外，通过与传统治疗方法的协同作用，围术期免疫治疗有望在疾病早期阶段控制肿瘤进展，提高患者对后续治疗的敏感性，从而为实现个体化精准治疗奠定基础。

一、免疫联合化疗

免疫联合化疗的协同增效机制包括：

KEYNOTE-585研究是一项随机、双盲、III期临床试验，纳入了1007例既往未经治疗的局部晚期可切除胃癌和胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者。研究主要终点包括病理学完全缓解（pCR）率、无事件生存（EFS）期和总生存（OS）期。患者被随机分配接受新辅助帕博利珠单抗联合化疗（卡培他滨+顺铂或5-FU+顺铂）或单纯化疗，并在手术后接受至多3个周期的帕博利珠单抗联合化疗或单纯化疗，随后进行至多11个周期的帕博利珠单抗单药或安慰剂治疗。研究结果显示，联合治疗组和单纯化疗组的pCR率分别为13.4%和2.0%；对于主要队列+FLOT队列，两组的pCR率分别为14.2%和2.8%。尽管pCR率有所提高，但EFS期未达到统计学显著差异。

MATTERHORN研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的IⅡ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT方案（5-FU、亚叶酸、奥沙利铂、多西他赛）在局部晚期可切除胃癌和胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者中的疗效。主要终点是病pCR率，次要终点包括EFS期和OS期。研究纳入了948例患者，随机分配接受度伐利尤单抗联合FLOT方案或安慰剂联合FLOT方案。对于主要队列+FLOT队列，两组的pCR率分别为14.2%和2.8%。研究结果显示，度伐利尤单抗联合FLOT方案取得了更高的pCR率。联合治疗组pCR率为19%，显著高于安慰剂组7%（OR=3.08, 95%CI 2.03~4.67；P<0.00001）。

二、免疫联合靶向及化疗

靶向治疗与免疫治疗的结合也是当前研究的热点。DRAGON IV研究探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗的方案，结果显示pCR率显著提高。此外，针对HER2阳性胃癌患者，靶向治疗与免疫治疗的联合方案也显示出良好的前景。

DRAGON IV研究是一项多中心、随机、开放、平行对照的III期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和SOX方案在局部进展期胃癌和胃食管交界部腺癌患者中的疗效。纳入512例患者，随机分配到SOXRC组（SOX联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼）或SOX组。主要终点是pCR率和EFS期，次要终点包括MPR率、tpCR率、R0切除率、DFS期和OS期。研究结果显示，SOXRC组pCR率为18.3%，显著高于SOX组5.0%。此外，SOXRC组、SOX组手术完成率分别为86%(155/180)、87%(156/180)。在手术人群中，SOXRC组和SOX组pCR率分别为21.3%和5.8%。两组R0切除率分别为99%(153/155)、94%(147/156)。两组接受D2淋巴结清扫术比例分别为96%(149/155)、97%(151/156)，中位淋巴结清扫数分别为32(范围：8~125)、29(范围：8~91)。

2024年ASCO年会上公布e16100研究是一项前瞻性、单臂II期研究，纳入依据TNM第8版分期为cT3-4aN1-3M0的可切除GC/GEJ患者，并被证实为HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+）。受试者接受维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗与替吉奥方案，每3周1次，共3个周期的治疗，主要终点为pCR率；次要终点为MPR率、DFS期、OS期与安全性。共纳入23例患者，其中7例患者未完成新辅助治疗，2例因保留器官而拒绝手术，2例患者在新辅助治疗2个周期后拒绝研究治疗。施行D2切除的患者有12例，6例患者实现MPR（50%），其中4例为pCR（33.3%）。R0切除率达到100%。目前中位DFS期和OS期未达到。≥3级不良事件主要为中性粒细胞计数下降（10%）、肠梗阻（5%）、ALT升高（5%）、AST升高（5%）。未出现与治疗相关的死亡记录。初步结果显示出较高的pCR率和MPR率。

三、dMMR/MSI-H新辅助免疫探索

GERCOR NEONIPIGA研究是一项评估新辅助免疫治疗在局部晚期dMMR/MSI-H胃或胃食管结合部（G/EGJ）腺癌患者中的疗效和安全性的II期临床试验。该研究的主要治疗包括纳武利尤单抗240 mg每两周一次共六次，以及伊匹木单抗1 mg/kg每六周一次共两次，随后进行手术，之后给予纳武利尤单抗480 mg每四周一次作为辅助治疗，共九次注射。

研究结果显示，在2019年10月至2021年6月期间，共纳入32例患者，其中胃癌16例，胃食管结合部癌16例。中位年龄为65.5岁，临床分期为cT2-T3N0（9例），cT2-T3N1（22例），以及错误入组的cT3N1M1（1例）。在中位随访时间为14.9个月的情况下，32例患者接受了新辅助免疫治疗，其中27例完成了所有周期的治疗。新辅助治疗相关的3/4级不良事件发生在6例患者（19%）中。

在29例接受手术的患者中，3例未进行手术，因为他们达到了内镜下的完全缓解，并且活检无肿瘤残留。手术相关的不良事件发生率为55%，其中1例术后死亡。所有29例手术患者均实现了R0切除，其中17例（58.6%）达到了病理学完全缓解（pCR）。在29例接受手术的患者中，23例接受了纳武利尤单抗辅助治疗。在数据库锁定时，没有患者出现复发，1例患者未复发死亡，30例患者无复发/进展。

研究结果指出，纳武利尤单抗和伊匹木单抗为基础的新辅助治疗在dMMR/MSI-H可切除的胃或胃食管结合部腺癌患者中是可行的，并且与高pCR率相关，这可能为胃癌新辅助及辅助治疗带来临床启示。这些发现为局部晚期dMMR/MSI-H胃/EGJ腺癌患者的治疗提供了新的策略，并可能改变这些患者围手术期治疗的标准。

四、免疫联合放疗

免疫治疗与放疗的联合在胃癌围术期治疗中也显示出潜力。研究表明，免疫联合同步放化疗可以显著提高pCR率，是一种值得探索的治疗模式。

EA2174研究是一项II/III期随机对照临床试验，旨在评估纳武利尤单抗联合同步放化疗在局部晚期食管腺癌和胃食管交界部腺癌患者中的疗效。研究纳入了275例患者，随机分配接受同步放化疗或同步放化疗联合纳武利尤单抗。主要终点是pCR率，次要终点包括DFS期和OS期。从第一阶段的主要终点pCR率来看，放化疗联合纳武利尤单抗并未显著提高pCR率，两组分别为21%和24.8%，这与之前的小样本量研究结果并不一致，需要进一步探索免疫治疗联合放化疗的最佳时机和联合策略。未来的研究将探讨免疫治疗在放化疗前后的应用顺序，以及如何筛选优势人群以提高治疗效果。

五、术后辅助治疗联合方案

术后辅助治疗在胃癌治疗中也显示出重要作用，特别是对于高风险复发的患者。

ATTRACTION-5研究是一项在日本、韩国、台湾和中国进行的多中心、双盲、随机研究。纳入接受过D2或更大范围胃切除术的pStage III G/GEJ腺癌患者，随机分配至纳武利尤单抗+化疗（N+C)组或安慰剂加化疗（P+C）组，化疗方案为SOX或CapeOX。研究主要终点为集中评估的RFS。次要终点为研究者评估的RFS期、OS期以及3年的RFS率和OS率。研究结果显示：BICR评估2组的中位RFS期均未达到，且无统计学显著差异。3年RFS率分别为68.4%和65.3%。研究者评估的2组中位RFS期均未达到，但无统计学显著差异HR=0.87（0.69,1.11），3年RFS率分别为64.9%和 59.3%。2组患者的中位OS期均未达到，无统计学显著差异 HR=0.88（0.66,1.17）。3年OS率分别为81.5%和78.0%。安全性与已报道过的数据基本一致。

六、结论

免疫联合化疗、靶向治疗和放疗在胃癌围术期治疗中显示出良好的前景，术后辅助治疗联合方案在高风险复发患者中显示出潜在的生存获益。但仍面临诸多挑战和问题：

1）耐药性：部分患者对免疫治疗和化疗药物产生耐药性，导致治疗效果不佳。耐药性的机制复杂，可能涉及肿瘤微环境的变化、免疫逃逸机制的激活以及肿瘤细胞基因突变等。

2）毒性反应：免疫联合化疗可能导致严重的毒性反应，如免疫相关不良事件（irAEs）和化疗相关副作用。常见的irAEs包括皮疹、肝功能异常、内分泌紊乱等，而化疗相关副作用则包括恶心、呕吐、骨髓抑制等。

3）个体差异：患者个体差异较大，治疗效果存在显著差异。不同患者对免疫治疗和化疗的反应可能不同，需进一步研究以优化个体化治疗方案。

4）生物标志物：缺乏有效的生物标志物来预测患者对免疫联合化疗的反应，影响治疗决策。研究正在探索PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等潜在的生物标志物。

在临床实践中，免疫联合化疗的应用还面临一些实际挑战：

1）患者选择：如何选择适合接受免疫联合化疗的患者是一个关键问题。需要进一步研究和验证生物标志物，以便更准确地筛选出可能受益的患者群体。

2）治疗管理：免疫联合化疗的管理复杂，需要多学科团队的协作。医生需要密切监测患者的治疗反应和不良事件，并及时调整治疗方案。

3）经济负担：免疫治疗药物价格昂贵，可能给患者和医疗系统带来沉重的经济负担。需要探索更具成本效益的治疗方案，并推动医保覆盖。

学后小问答

对于KEYNOTE-585的解读，错误的是

A. 本研究主要研究人群中，pCR显著提高，P<0.001，具有统计学差异

B. EFS的P值单侧检验是0.0198，达到统计学差异

C. 该研究没有纳入中国人群

D. 该研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲的III期临床试验

E. 该研究首选在2023ESMO公布其结果

答案将在下期公布~

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明日文章 /

  胃癌围术期免疫治疗优势人群的精准筛选

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