摘要：

最近《JAMA》上公布了中国的CASSISS试验，这是几项随机对照试验中的最新一项，这些试验未能证实经皮血管成形术与支架成形术在预防颅内动脉粥样硬化狭窄所致卒中方面优于药物治疗。目前的实践指南建议，经皮血管成形术和支架植入术不应作为颅内动脉粥样硬化狭窄患者卒中预防的常规治疗方法。CASSISS试验强化了这些建议，它不会改变实践，但它可能为未来的试验设计提供一些重要的经验。

正文：

最近发表在《JAMA》公布的CASSISS试验（中国血管成形术和支架成形术治疗症状性颅内严重狭窄）是几项随机试验中最新的一项，这些试验未能证明经皮血管成形术与支架成形术（percutaneous angioplasty and stenting，PTAS）在预防颅内动脉粥样硬化狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）所致卒中方面优于药物治疗。CASSISS在中国的8个中心进行，招募了380名因颅内大动脉严重（70%~99%）狭窄所致卒中或TIA的患者。患者随机接受PTAS（使用Wingspan支架系统）联合药物治疗或单独药物治疗。对患者进行了3年的随访，主要终点是1年后的卒中或死亡。研究人员发现PTAS组和药物治疗组的主要终点发生率没有差异（8.0%对7.2%，P=0.82），并且在任何时间点症状动脉区域的卒中发生率也没有差异。PTAS组的3年死亡率在数值上高于医疗组，但无统计学意义（4.4%对1.3%，P=0.08）。

大约15年前，第一位症状性ICAS患者被随机纳入了一项比较PTAS和药物治疗的试验。SAMMPRIS试验是第一个也是最大的ICAS试验，将PTAS与药物治疗进行比较，并对强化药物管理和PTAS治疗患者复发卒中风险的因素进行了最全面的分析。随后在不同人群、不同中心使用各种支架进行的随机临床试验进一步证实了PTAS对症状性ICAS患者的卒中预防没有明显优于药物治疗，并且在某些情况下是有害的。由于这些积累的证据，美国神经学学会、欧洲中风协会最近发布的实践指南，美国心脏/卒中协会建议，在ICAS患者中，PTAS不应作为预防卒中的常规治疗。CASSISS试验强化了这些建议，不会改变实践，但它可能为未来的试验设计提供一些重要的经验。

CASSISS是一项针对低风险人群的PTAS试验。为什么选择低风险的人群，证据来自比较CASSISS和之前的试验（如SAMMPRIS）内科治疗组的事件发生率。与CASSISS不同，SAMMPRIS采用了积极危险因素管理策略，改善了随访期间危险因素的控制，但是CASSISS 1年卒中或死亡率明显低于SAMMPRIS（7.2%对17.5%）。这强烈表明CASSISS内科组较低的事件率可能反映了研究人群的风险较低，因为患者是被筛选的，这也可以解释CASSISS血管内组的围手术期和1年卒中发生率为什么低于SAMMPRIS。

虽然有人可能会争辩说，CASSISS试验较低的围手术期事件率证明了筛选PTAS患者降低围手术期风险的重要性，但相对较低的CASSISS medical事件率提供了令人信服的证据，即ICAS的比较试验选择低风险的患者可能是错误的策略。相反，选择较高medical风险人群是有益的，有以下几个原因：（1）选择低风险人群会使PTAS几乎没有机会提供任何额外的获益（即地板效应）；（2）随着medical事件率的下降，临床医生期望手术能够把相对风险降得更低，使其成为治疗的选择；（3）最高风险的患者最需要新疗法。

CASSISS的受试者卒中风险较低的原因有几个。一个可能的因素是，纳入的血流动力学受损所致缺血事件（CASSISS试验中定义为边缘带梗死）的患者比例相对较小。来自SAMMPRIS，MyRIAD和VERiTAS的分析表明，血流动力学受损（定义为边缘带卒中模式或定量磁共振血管造影显示低流量）是卒中复发性的最高风险之一。由于狭窄导致血流动力学受损的患者从血运重建恢复血流中获益最多。虽然血流动力学受损的患者没有被系统地排除在CASSISS研究之外，但与SAMMPRIS相比，CASSISS试验中基线边缘带梗死的比例较低（20%对37%），这可以可部分解释CASSISS试验中卒中复发率相对较低。

一些高风险患者，特别是那些最近发生缺血事件的患者，也被系统地排除在CASSISS之外。CASSISS不允许纳入缺血性卒中症状3周内的患者。对于近期症状性ICAS患者，初次卒中后早期就处于卒中复发的高风险之中，如有症状的颈动脉狭窄患者。事实上，在SAMMPRIS内科组中，发病7天内患者的30天主要终点事件从数量上高于发病7天以上的患者（7%比4.5%）。然而，近期症状性患者可能是最需要血运重建的患者。事实上，对于ICAS引起的大血管闭塞患者，现在许多中心的常见做法是在发病第1天，即在取栓过程进行支架置入术，以防止再闭塞和卒中复发。那么，为什么要等到最高风险期几乎结束才能在预防试验中进行血运重建？CASSISS排除近期缺血事件的理由是由于“担心PTAS后潜在的出血性转化风险”。然而，SAMMPRIS没有数据支持延迟PTAS以降低围手术期出血性转化；对SAMMPRIS围手术期事件的分析显示，从缺血症状到PTAS的时间对出血或缺血事件的风险没有影响，7例颅内出血中仅1例发生在缺血性卒中7天内治疗的患者。此外，虽然在CASSISS中，从qualifying事件到PTAS的中位时间很长（35天），但仍有4例症状性颅内出血（2例致命），这似乎与PTAS延迟至缺血症状超过3周以降低围手术期颅内出血风险的观点相矛盾。

CASSISS的入选标准似乎更侧重于降低围手术期并发症，而不是将纳入患者的重点放在可能从血运重建中获益最多的高风险ICA患者身上。例如，CASSISS排除了穿支（或腔隙）卒中，这些见于分支动脉粥样硬化病（例如基底节，丘脑和脑干）。资格事件的穿支卒中，会让人担心PTAS会将斑块压进基底动脉和大脑中动脉的穿孔动脉，从而增加围手术期穿支卒中的风险。尽管穿支闭塞确实是PTAS围手术期卒中的常见机制，但在SAMMPRIS试验中，围手术期穿支卒中未发生在穿支卒中患者中：事实上，在基线成像中有45例急性穿支梗死患者，PTAS后没有（0%）发生新的穿支梗死。其他人则认为与ICAS相关的穿支卒中不太可能从PTAS中受益，因此不应纳入PTAS试验。但是，先前的分析表明，在发生了腔隙性卒中的ICAS患者中，复发性卒中通常与非腔隙性机制（例如灌注不足或动脉栓塞）有关，而血运重建可能会阻止这种机制。

如前所述，高风险ICAS患者可能是纳入血管内试验的最佳患者，但仍然担心他们也面临着干预的最高风险。然而，降低手术风险应该着眼于提高手术本身的安全性，而不仅仅是选择围手术期风险最低的患者。事实上，CASSISS现在已经证明了这一教训，低风险患者可能不需要手术。提高安全性曙光在前，例如仅需要单一抗血小板治疗的涂层支架和专门为神经血管手术设计的创新柔性PTA球囊，但需要进一步研究。然而，药物方面也能提高手术安全性，例如在正在进行的CAPTIVA试验中研究的抗血栓药物（即阿司匹林联合替格瑞洛、低剂量利伐沙班或氯吡格雷）的新组合，可进一步降低ICAS患者的复发性卒中风险。

总之，选择低风险患者进行试验降低了临床获益的机会，无法推广到最需要新疗法的患者。未来的研究应该聚焦（1）识别和验证高卒中复发风险的新标志物，（2）验讫假说：使用经过充分验证的手段（例如定量磁共振血管造影），筛选经血运重建后可以恢复正常血流的血流动力学受损的患者，（3）开发具有较低围手术期并发症发生率的更安全的手术（例如，次最大球囊血管成形术），从而为迫切需要手术的高风险患者提供新的治疗方法。