01 吸收环节的药物相互作用

药物相互作用对药物吸收的影响可以表现在两个方面：吸收速率和吸收程度。吸收速率的改变可引起药物达到峰浓度的时间发生变化，但是对一个消除速率很快的药物，吸收速率延缓也有可能使体内药物浓度达不到阈浓度而致治疗失败。对吸收程度的影响，则可能使体内药物的浓度或吸收量发生变化，进而影响治疗效果。

1.胃肠道pH的影响  

大多数药物呈弱酸性或弱碱性，这些药物通过生物膜的难易与药物的解离度有关，而药物解离度的大小又取决于其所处环境的pH。例如，应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。弱酸性药物（如阿司匹林、呋喃妥因、保泰松等）在胃内酸性环境中吸收较好，不宜与弱碱性药物（如碳酸氢钠）同服。抗胆碱药、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等均能减少胃酸分泌，也起阻滞吸收作用，从而影响氟喹诺酮类药物的疗效。

2. 胃肠蠕动的影响  

胃肠蠕动的快慢可影响药物在胃肠道中的吸收速率和吸收程度。胃肠蠕动增强，使药物进入小肠的速率加快，对于在小肠吸收的药物则起效快，但排出也快，吸收不完全；反之，胃肠蠕动减弱则起效慢，但吸收完全。因此，影响胃排空或肠蠕动的药物会影响其他口服药物的吸收。例如甲氧氯普胺、多潘立酮加速胃的排空，使肠蠕动加快，虽使某些药物（如地高辛）的吸收加快，但也缩短了药物在小肠的停留时间，导致吸收减少，疗效降低。同样，止泻药（如地芬诺酯、洛哌丁胺）、抗胆碱药（如颠茄、阿托品、溴丙胺太林）由于延缓胃排空，可以延缓某些药物的吸收。

3. 改变肠道的吸收功能  

新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等药物可以损害肠黏膜的吸收功能，使地高辛、利福平等药物的吸收减少，血药浓度降低。长期服用苯妥英钠、口服避孕药、呋喃妥因、氨苯蝶啶等能妨碍叶酸在肠道的吸收，从而引起巨幼细胞贫血。

4.结合和吸附的影响  

含二价或三价金属离子的化合物可与其他药物起作用，在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物。四环素、氟喹诺酮类药物遇到Ca²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺、Al³⁺、Bi³⁺形成络合物，影响其吸收，使血药浓度下降，导致治疗失败，因此不宜与碳酸钙、氢氧化铝、硫酸亚铁、枸橼酸铋钾等合用，必要时，错开2小时以上服药。

5.改变肠道菌群  

肠内细菌可通过各种生化反应使许多药物发生变化。氨甲蝶呤通常受肠内正常菌群的代谢，减低毒性后才被吸收。合用新霉素后，使正常菌群受损，致使氨甲蝶呤毒性增强。地高辛在肠道经正常菌群代谢成双氢地高辛。合用红霉素，抑制了正常菌群，使地高辛的转化减少，血药浓度升高。

6.食物的影响  

食物不仅改变胃排空速率，而且由于其他多种因素（如食物对药物的吸附作用，食物成分同药物发生基于转运蛋白、代谢酶介导的药物相互作用）对药物的吸收产生不同程度、不同性质的影响。例如，四环素成人顿服0.5g时，空腹服用后血药浓度比餐后30分钟服用高3～8倍，故餐后服用虽可减轻胃肠道反应，但可明显降低抗菌效应，这是常常被忽视的问题。

02 分布环节的药物相互作用

药物在分布环节的相互作用可表现为药物相互竞争蛋白结合部位，改变游离型药物的比例，或者改变药物在某些组织的分布量，从而影响其消除。

1. 基于置换蛋白结合的药物相互作用 

药物吸收进入体循环后可与血浆蛋白产生疏松可逆的结合，与蛋白结合的药物称为结合型，未结合的药物称为游离型。

药物与血浆蛋白的结合是非特异性的，即多种药物都可竞争性地与血浆蛋白结合，所以两种以上的药物联用时，可相互竞争血浆蛋白的结合部位，结合力强的药物能从蛋白结合部位上取代结合力弱的药物，使后者被置换出来，成为游离型药物。游离型药物数量增加，会使药效和毒性反应增强，其影响程度可因被置换药物的作用强弱、体内的分布容积不同而异。对体内分布容积大的药物一般影响不明显，如苯妥英钠的体内分布容积较大，当少量被从蛋白结合部位置换出来时，因能立即分布到其他组织，药效和毒性不会明显增强；但对体内分布容积小且作用强的药物则影响非常显著。例如口服抗凝血药双香豆素（血浆蛋白结合率可达99%，体内分布容积小）与磺胺类、水杨酸盐、甲苯磺丁脲、保泰松等血浆蛋白结合力强的药物合用时，已与血浆蛋白结合的双香豆素可被置换出来而呈游离状态，如果游离型药物从1%增加到2%，其抗凝作用就增强1倍，可造成出血而危及生命。

由此可见，药物与血浆蛋白结合是决定药物作用强度及作用维持时间的重要因素。对于那些与血浆蛋白结合率高、亲和力弱、分布容积小、安全范围窄及消除半衰期较长的药物易受其他药物置换而导致作用加强，临床联合用药时应注意调整给药剂量。如应用氨甲蝶呤治疗恶性肿瘤时，如果再联用较大剂量的磺胺类药或水杨酸盐，可发生典型的氨甲蝶呤中毒症状（包括肝脏损害、出血性肠炎、腹泻、胃溃疡等），这是由于氨甲蝶呤从蛋白结合部位被置换的结果，这时应注意调整给药方案，减少给药剂量。

临床常见的与药物蛋白结合置换相关的相互作用见表1。该类药物联用往往引起严重的药物不良反应。

2.改变组织分布量  

某些作用于心血管系统的药物能改变组织血流量，进而影响药物在组织的分布量。如去甲肾上腺素能减少肝血流量，使利多卡因在主要代谢部位——肝的分布量降低，从而使该药的代谢减少，血药浓度增高。反之，异丙肾上腺素增加肝血流量，因而增加利多卡因的肝分布量和代谢，致使其血药浓度降低。