既往临床上采用局部进展期直肠癌同步放化疗的方法，以达到缩瘤后提高手术效果的目的，大量数据显示约有20%~30%患者会出现病理完全缓解（ypCR），即切除的直肠中无肿瘤细胞残留，该群体患者预后好。但是，永久性造口或保肛后的功能障碍（前切除综合征等）会严重降低患者生活质量。在20%的ypCR患者中，又有不到四分之一的患者表现为临床完全缓解（cCR），对于这些幸运者，等待观察策略使非手术治愈成为可能，但此类情况临床并不常见，因此称之为偶得性等待观察（accidental watch & wait），即“可遇不可求”。

对于低风险直肠癌，传统观念中通常不需要放化疗缩瘤，直接手术效果良好。而从临床经验看，该亚组患者对放化疗更为敏感，预期病理完全缓解率可达35%~50%，这使“主动性等待观察，intentional watch & wait”的理念成为可能，也构成了PKUCH-R01研究（以下简称R01研究）的主要学术假设（图1）。

图1  传统放化疗和“主动性等待观察”模式，在适用人群、治疗目的、手术预期和局限性方面的异同

该前瞻性研究提示：半数以上低风险直肠癌患者有望通过非手术手段治愈，三分之二患者可免除传统的直肠切除手术，从而大幅提高生活质量，同时可保持较好的肿瘤学安全性。

直肠癌保肛是患者关心、医生关注的焦点和难点问题。既要根治直肠肿瘤又要保留肛门及其功能，本身就是困难的选择和权衡过程。新辅助治疗后等待观察在2005年前后在国际上曾引起轰动，但随后国内外并无太多跟进，其背后的原因大致有如下几点。

一是传统新辅助治疗模式获得的20%病理完全缓解，属于“事后诸葛亮”，也就是肿瘤已经切除，患者无法改变功能受损的事实。而真正能达到临床完全缓解的仅有不到5%，这极大限制了这种疗法的开展；

二是对于免除手术、单纯等待观察的疗效，不确定性因素较多，缺少足够的临床证据说服医生和患者；

三是作为治疗主体的外科医师和患者家属的固有理念，多为手术优先。

国内直肠癌的新辅助治疗至今尚且开展不广泛，推广新辅助治疗后肿瘤消失+免除手术的疗法更是难上加难。在此背景下，即便国内外学者有所关注，但前瞻性的研究挑战极大，难以严谨，故已发表数据多以观点阐述、登记性或回顾性研究为主。

北京大学肿瘤医院直肠癌协作组（以下简称协作组）在此过程中，把握了难得的学术窗口。

一是MRI应用于直肠癌的个体化治疗愈加广泛，精准的识别及分层有助于筛选个体化治疗人群；

二是综合治疗效果提升，全程新辅助治疗将所有的放化疗治疗强度都置于手术前（TNT + Surgery Last），因此无论是病理学完全缓解或是临床完全缓解的比例必然大幅上升，将患者期望不开刀治愈肿瘤的梦想拉近现实；

三是结直肠癌预后的改善，必然会把治疗终点从“活下来”到“活得长”，最终转换到“活得有尊严”。

基于此，协作组在前期回顾性研究的基础上，决定开展前瞻性的R系列研究，而PKUCH-R01就是专注于低位直肠癌免除手术可能性的研究。本研究较MSKCC的OPRA研究注册时间（2013年）约晚2年，但后发优势在于引入了个体化治疗理念，通过MRI精确筛选了目标人群。MSKCC聚焦的还是局部进展期直肠癌，而R01研究选择的是更早期的、通常不会考虑做新辅助治疗的患者，结果也提示低危亚组患者器官保留效果极佳，主动性等待观察理念得到充分证实。

非手术治疗最受争议的一点是“肿瘤学上是否安全”？

这项研究从患者入组角度看并没有特别的困难。有太多患者保直肠愿望强烈，现在资讯发达，很多患者慕名而来并从R01研究中直接获益。我们印象深刻的点并不是研究过程，而是入组患者的各种复杂经历。很多患者辗转多家医院，但得到的建议大多是“手术极限保肛”。他们最终选择相信北肿团队，千里迢迢来入组R01研究，这份信任和期待过于沉重。我们在研究尚无结论的起始阶段是颇为忐忑的，但随着一批cCR患者随访达到时间，宣告非手术临床治愈时，我们的信心也不断增强，患者的良好反馈让我们感到欣慰。

我们感触尤其深的是，通过非手术治疗治愈的患者不仅能治愈肿瘤，而且能完全正常地回归社会、工作和家庭。一项好的临床研究是可以直接改变患者结局的，直至今日我们回看R01研究，仍然会庆幸最初的设计并感叹于惊喜的结果。

临床研究的开展是一个团队配合的结果，也是医患间、同行间互相学习和磨合的过程。R01研究的成功实施，离不开北大肿瘤直肠癌协作组的通力协作（图2）。实际上，做出“非手术治疗”的决策远比“实施手术”要困难，需要满足临床风险判断、精准放疗计划、严格的MRI和内镜评价、患者告知和沟通、治疗后多次随访等诸多条件。没有协作组多学科专家、主诊医生的充分沟通以及个案管理师的随访跟进，本研究是无法顺利完成的。

图2  研究团队合影

本研究结果和近年发表的全程新辅助治疗研究结果不谋而合。术前放化疗联合巩固化疗作为成熟的治疗方案和模式必将得到更多的应用。在此基础上，也将有更多的治疗组合和方案进入到临床研究序列。

本研究已经影响到国内外本专业领域，并将在未来产生更多深远影响。

首先，超低位保肛手术，如括约肌间切除（ISR）很可能成为历史。能够进行超低位手术保肛的患者分期不会太晚，适合直接ISR手术的患者正是通过北京大学肿瘤医院（以下简称北肿）R01治疗模式的放化疗敏感、非手术治疗优势人群，预期免除手术概率极高。

其次，外科医生将需要与患者进行更多细致的沟通和交流。外科医生作为直肠癌患者的首诊医师，将直接面临患者的“灵魂拷问”：这种情况是否有机会进行非手术治疗？非手术治疗和手术显然在初诊阶段，是一种竞争性的关系。从另一个视角看，外科医生始终是非手术治疗多学科诊疗（MDT）团队中的核心角色，从“一线治疗的执行者”转换为“整体治疗的决策者”。这个趋势必将对外科医生提出更高要求，也无疑会使许多直肠癌患者获益。外科医生的补救性手术，具有所谓的“兜底”效应，是保障患者安全的压舱石。

再其次，风险分层将成为直肠癌治疗的必要流程。通过MRI特征、病理类型等临床因素，对于高风险直肠癌患者，治疗目的是治愈、生存，这类患者我们通常不会将非手术治疗作为首选；但对于低风险直肠癌，治疗首要目的将是非手术治愈。

值得一提的是，在非手术治疗模式中验证了全新的肿瘤学终点，如“非局部再生无进展生存期（NR-DFS）”、“器官保留率”、“无造口生存时间”等。R01研究能够以64例的样本量即发表于《Annals of Surgery》，充分说明了高选择、强治疗、新终点的组合有较好的创新性。在未来的外科学研究中，“活得好有尊严”很可能比“活得长”更有研究价值。

北京大学肿瘤医院团队在R01研究期间，也牵头组织撰写了《直肠癌新辅助治疗后等待观察策略共识(2020版)》、《直肠癌新辅助治疗后等待观察策略患者权益保护专家共识》等，在国内学术会议中多次汇报了“等待观察疗法的现状和误区”、“等待观察疗法的新进展”以及“重视新辅助治疗的开展及评估”等讲座，也发起了“中国直肠癌新辅助治疗后等待观察数据库研究协作组（CWWD）”，不断介绍、推广非手术治疗的理念和路径；相信会有更多的同行和患者关注和助力。

最后，我们建议关注直肠癌诊治的中心，尽早建立专门的MDT团队，重视综合治疗，为患者提供多种治疗选择（包括非手术治疗）。随着免疫治疗的应用和分子分型的进展，直肠癌的治疗模式将多样化、个体化、精准化，并将进一步推动非手术治疗模式的发展。而这一切，都将在外科医生保障和多学科协作的情况下才能安全稳步开展。

期待研究团队带来更多有益临床、惠及患者的研究！

中国医学论坛报陆羡整理