Q1:请结合您丰富的诊疗经验，为我们分享结直肠癌患者的后线治疗首要目标是什么？临床中应如何为患者带来更多获益？

吴秀伟教授：

结直肠癌患者的后线治疗，希望在保证OS的同时，提升患者的生存质量。晚期结直肠癌后线治疗，将静脉给药更换为口服给药，让患者可以居家完成治疗，但这需要密切观察患者的不良反应，对患者实行远程管理。瑞戈非尼作为一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，是治疗晚期结直肠癌的优中之选，疗效较好。对于患者服用后可能会出现的手足综合征、高血压、乏力、疲劳等反应，在随访中应重点询问和跟进，并对患者进行健康宣教。对于患者出现的手足综合征、乏力、疲劳等，更倾向于用中药调理。

另外，还可以通过调节药物剂量以提升患者的生存质量。瑞戈非尼在注册临床试验中推荐剂量为160 mg/d。目前从临床实践中看到，大部分中国患者无法耐受160 mg/d剂量。一项随机开放性Ⅱ期临床研究（ReDOS研究）对瑞戈非尼的用药剂量做出了对比试验，试验结果显示，对于转移性晚结直肠癌患者应用瑞戈非尼，以120 mg/d为起始剂量在疗效方面没有影响。在临床工作中，建议以120 mg/d起始剂量，以提升患者的生存质量，同时增强耐受性。

Q2:目前，靶向联合免疫治疗已经成为后线结直肠癌诊疗热点，您认为这种免疫加载的联合诊疗模式是否能起到1+1>2的效果？

靳水玲教授：

肿瘤患者治疗目的是在延长患者OS的前提下，改善患者的生活质量。在临床工作中，结直肠癌的三线治疗会选择瑞戈非尼等靶向药物，特别伴有肺转移的晚期结直肠癌患者，瑞戈非尼的治疗效果较好。

2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，REGONIVO公布的瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，用于标准治疗失败的晚期胃癌和结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）数据大放异彩，基于此项研究，临床中在为标准治疗失败的晚期结直肠癌患者应用靶向治疗的同时，建议与免疫治疗联用，以提高患者的生活质量和治疗疗效。

REGONIVO研究在进一步探讨中发现，瑞戈非尼能使肿瘤微环境改变，提高肿瘤微环境中T细胞的浸润，使T淋巴细胞增多，从而提高免疫治疗效果。另外，瑞戈非尼能抑制CSF-1R通路，在抗血管生成效应的基础上，通过阻断CSF-1R通路来增强肿瘤免疫相关的吞噬作用，发生一系列免疫相关作用机制，从而逆转抗肿瘤的免疫的活性，达到1+1>2的效果。

然而，热潮背后，我们也需冷静思考，临床中需要根据患者的基因状态选择患者免疫治疗时机，如果患者存在超进展的基因突变，此时联合免疫治疗可能会导致患者出现超进展。另一方面还需要考虑患者的身体状况，如患有自身免疫性疾病的结直肠癌患者应用免疫治疗会起到反作用。对于靶向治疗，会结合患者的自身情况综合考虑，在结直肠癌三线治疗中，临床中常常选择瑞戈非尼，特别是发生了结直肠癌肺转移患者。在靶向治疗的基础上，再酌情增加免疫治疗、放疗或局部治疗，通过综合治疗最终提高患者的OS。

Q3:就作用机制而言，您认为抗血管靶向联合免疫治疗在结直肠癌领域的应用前景如何？患者出现不良反应时我们应如何科学管理？

卢瑗瑗教授：

在结直肠癌患者中，95%以上为微卫星稳定（MSS）型，对此，单用免疫治疗可能没有效果，免疫联合治疗开启了MSS晚期肠癌的治疗新理念。目前，免疫联合治疗已经成为MSS型肠癌的治疗趋势。在联合用药的顺序方面，对于耐受性较差或年龄较大的患者，可以考虑先用瑞戈非尼，耐受后再加载免疫治疗。瑞戈非尼可以抑制免疫治疗所产生的不良反应，与免疫治疗联合使用有协同增效的作用。

在不良反应方面，很多靶向药物都可能会出现高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等不良反应。目前，有相关研究表明，不良反应的发生率与治疗疗效呈正相关。可以通过提前告知可能出现的不良反应、相应的预防措施以安抚患者，帮助患者树立面对疾病的信心、增强患者依从性。临床中会严格全程监测，定期到医院进行病情评估。

中医是我国的瑰宝，临床中也特别重视将中医药贯穿在肿瘤患者全程管理中。对于出现骨髓抑制的肿瘤患者，中医科可以提供冲洗机免煎配方，缓解骨髓抑制。中医药对化疗后出现的疲乏、食欲不振、恶心等不良反应也有显著疗效。对于服用瑞戈非尼出现的皮肤不良反应，建议运用中药外用洗剂，缓解效果良好。在中药治疗因靶向药物出现的皮肤不良反应方面，中国医学科学院肿瘤医院曾做了相关的临床报道，综合临床实践，可以看出中医药在干预肿瘤患者一般健康状态（PS）过程中，提高肿瘤患者的免疫力、降低不良反应，并可以覆盖西药难以触及的领域。因此，中西医结合治疗可能是未来很重要的治疗理念。

参考文献：

1、中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志，2019,41(1):19-28.

郝钰整理|蔺磐审校