作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所 刘霞 王霞 程震 刘志红

患者男性，52岁，因“发作性双下肢皮疹16年伴尿检异常6年”入院。

患者于2000年出现双下肢皮疹，可消退，未治疗 。2009年因双下肢浮肿就诊于外院发现尿检异常(具体不详)，血压及肾功能正常，肾活检免疫荧光示免疫球蛋白(Ig)A+沉积，光镜下见弥漫系膜增生伴新月体形成(3/16)、肾小球毛细血管袢坏死(2处)，未留电镜标本；诊断过敏性紫癜性肾炎(HSPN)，口服泼尼松40mg/d，后续减量至10~15 mg/d长期维持，尿蛋白波动在+~++，尿持续隐血+++，肾功能正常，皮疹仍反复发作。2015年2月发现血压升高160/99mmHg，血肌酐(Scr)1mg/dl，尿蛋白+++，尿隐血+++；骨髓穿刺示粒细胞反应性增生伴浆细胞增多(成熟浆细胞6%，形态正常)，血κ轻链1.87g/L，λ轻链2.54g/L，诊断为膜增生性肾小球肾炎(MPGN)；3月予泼尼松30mg/d口服，联合环磷酰胺(CTX)每月0.8g静脉滴注(共6次，累计剂量4.8g)，尿蛋白、尿隐血未见缓解。10月调整为吗替麦考酚酯(MMF)分散片1.0g/d，尿检异常仍未缓解。病程中患者反复出现双下肢皮肤紫癜(见图1)，无关节痛、腹痛、夜尿增多等表现，精神尚可，体重无明显变化。

既往史、个人史、家族史无特殊。

图1 皮肤紫癜

血压为149/93mmHg，眼睑及双下肢轻度水肿，双下肢皮肤紫癜(见图1)，余未见明显异常。

尿液 尿蛋白定量2.98g/24h，尿沉渣红细胞204. 1个/μl(非均一型)，尿白细胞6.6个/高倍视野(HP)，游离轻链(FLC)κ22.95mg/L，FLCλ69. 16mg/L，κ/λ0.33。

血常规及血生化 血红蛋白(Hb)9.3g/dl，白细胞(WBC)9.7×109/L，血小板(PLT)236×109/L，血白蛋白(Alb)24.9g/L，球蛋白(Glo)16.4g/L，尿素氮(BUN)30.2mg/dl，Scr1.49mg/dl，血尿酸(UA)582μmol/L，胱抑素C1.56mg/L，总胆固醇6.89mmol/L，甘油三酯(TG)1.88mmol/L，转氨酶及电解质均正常。

免疫性检查 血清FLCκ19.87mg/L，FLCλ 124.49mg/L，κ/λ0.16，免疫固定电泳图谱见λ型IgA单克隆免疫球蛋白，IgG2.6g/L，IgA7.63 g/L，IgM0.408g/L，IgE294IU/ml，外周血淋巴细胞亚群CD4+974个/μl，CD8+764个/μl，CD3+ 1778个/μl，CD20+43个/μl，调节性T细胞31个/μl。类风湿因子、抗链球菌溶血素、补体及冷球蛋白均正常。

骨髓检查 穿刺细胞学示骨髓增生明显低下。流式细胞学示CD38+CD45dim+/-CD19+CD56-cκ+cλ+正常浆细胞(p9)占0.005%，CD38+CD45dim+/-CD19-CD56+/-cκ-cλ+异常浆细胞(p10)占0.71%(正常值0.01%)。荧光原位杂交技术(FISH)检测报告提示存在IgH断裂重排伴缺失38%、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)3/IgH融合基因阳性22%。骨髓涂片示浆细胞5%。

光镜 45个肾小球，16个球性废弃，3个细胞纤维性新月体。余正切肾小球体积增大，系膜区中度增宽，毛细血管袢开放欠好，偶见节段肾小球毛细血管袢坏死，节段内皮细胞成对，单个核细胞及中性粒细胞浸润1~10个/球，大量“栓子”(见图2A)。

高碘酸/乌洛托品银-马松(PASM-Masson)染色 肾小球内皮下节段嗜复红物沉积，节段外周袢分层；肾小管间质慢性病变轻度基础上出现急性病变中度，灶性小管萎缩、基膜增厚，纤维化+；小动脉节段透明变性。

免疫荧光 IgA++、C3++、λ游离轻链++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢；κ游离轻链微量(trace，见图2B-C)。IgG、IgM、C1q及刚果红染色阴性。

电镜 低倍镜下较多肾小球系膜区、基膜内皮下散在上皮侧密度不均匀的电子致密物沉积，袢腔内及袢内浸润细胞胞浆内亦偶见类似物质沉积，高倍镜下电子致密物为晶格状，多数呈平行排列，少数弯曲排列，组成晶格物的直径8~13nm，部分见中空微管状，直径为2nm左右，晶格间距20~23nm(见图 2D-E)。肾小球系膜区增宽，系膜细胞及系膜基质增多；肾小球毛细血管袢开放欠好，节段内皮细胞增生；多处系膜基质插入、新的基膜形成。肾小球足细胞足突广泛融合(70%~80%)。

图2A 光镜示肾小球膜增生样病变

图2B~图2C 免疫荧光示IgA++，血清中游离λ链++及游离κ链trace

图2D~图2E 电镜示上皮侧密度不均匀的电子致密沉积物，高倍镜下电子致密物为晶格状

最终诊断为单克隆IgA相关的肾小球膜增生性病变慢性肾脏病(CKD)3期。入院后停用MMF，给予甲泼尼龙冲击(0.5g×3d)，后续给予小剂量泼尼松10mg/d+沙利度胺100~200mg/d治疗。2016年7月13日复查尿蛋白14.54g/24h，血肌酐升高至3.33mg/dl，血白蛋白32.1g/L。患者口服沙利度胺约1个月后出现下肢皮肤感染，当地医院予抗感染治疗后好转。自8月份开始予硼替佐米联合地塞米松(BD方案)化疗，共6个疗程。首次BD治疗后次日患者紫癜逐渐消退并未再发，浮肿消失，尿检异常改善。2017年7月复查血压120/70mmHg，血白蛋白38.4g/L，Scr85μmol/l，血红蛋白129g/L，血κ轻链1.82g/L，λ轻链1.48g/L，M蛋白阴性。截至目前仍继续BD方案化疗(每2周一针，两个疗程后休息2个月，累计已行36次BD治疗)，两次重复骨穿均未见肿瘤细胞，无高血压，未再发皮疹，无骨折或骨痛症状。

本病例临床特点为：①中年男性，慢性起病，病程长；②临床表现为发作性双下肢皮疹伴浮肿，肾损害表现为肾炎综合征，蛋白尿，大量镜下血尿，血压升高、肌酐升高，轻度贫血；③7年前外院肾活检诊为HSPN，激素治疗，具体不详，尿检蛋白曾转阴；1年前重复活检诊为MPGN，予激素+CTX治疗，病情无改善，半年前停用CTX，改为MMF1.0g/d，尿检异常仍未缓解；④我院查免疫球蛋白冷沉淀阴性，血游离轻链比例异常，免疫固定电泳提示λ型IgA单克隆免疫球蛋白，骨髓细胞学提示浆细胞比例5%，骨髓流式细胞学检查见单克隆浆细胞株为主，体液免疫IgA偏高；⑤肾活检免疫荧光提示IgA系膜区及血管袢沉积，光镜下表现为肾小球膜增生性样病变，电镜下可见晶格状电子致密物沉积。根据上述特点，应与以下疾病相鉴别。

例如抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎 、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜性肾炎、冷球蛋白血症。患者血清抗核抗体(ANA)、ANCA及冷球蛋白均阴性，本院肾活检免疫荧光提示单克隆IgAλ，且出现MPGN伴晶格样电子致密物沉积，不符合典型HSPN及血管炎相关肾损害，且既往激素+CTX/MMF治疗，肾脏损害进展，皮疹仍反复发作，即治疗无效，故可排除此类疾病。

例如丙肝相关性肾损害、乙肝相关性肾损害、亚急性心内膜炎等，本例患者乙肝及丙肝检查均阴性，无亚急性心内膜炎相关表现，故不考虑此类疾病；出血热可导致出血性皮疹伴肾损害，但为急性起病且可完全恢复，本例患者不符合。

例如血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)均可累及肾脏，但本例患者并无血小板减少；也无淋巴细胞或粒细胞异常，不符合淋巴瘤、白血病肾损害；肾组织刚果红染色阴性，偏振光下无典型的苹果绿双折光，不符合肾淀粉样变性；患者肾组织在高倍电镜下电子致密物为晶格状而非中空微管状结构，故排除IgA型免疫管状肾小球病；本例患者血清M蛋白阳性(λ-IgA)，且与肾组织免疫荧光染色 (IgA++，轻链λ++、κ trace)相一致，故诊断M蛋白相关的紫癜伴肾损害。

在临床特征、组织学及病理生理学特点上，伴单克隆IgA沉积的肾小球肾炎与伴多克隆IgA沉积的IgA肾病或HSPN有着显著差别。既往研究表明，本病男性更多见(占14/21，66.7%)，中位年龄40岁，主要临床表现为蛋白尿、血尿及肾功能不全，近半数患者可以检测到血或尿单克隆IgA(9/21，42.9%)；大多数患者没有肾外表现，文献报道仅有两例患者与本例患者类似，间断出现皮肤紫癜；玛格丽特(Marguerite)的研究中比较了本病与IgA肾病的区别，伴单克隆IgA沉积的肾小球肾炎患者年龄更大(55岁对37岁，P＜0.0001)、尿蛋白更多(24h内4.25g/L对24h内1.4g/L，P＜0.0001)、血白蛋白更低(34g/L对37.8g/L，P=0.037)、IgA更低(5.1g/L对8.0g/L，P=0.002)、肾存活率更低(P=0.049)。IgA肾病中IgA在肾组织沉积局限于肾小球系膜区和肾小球毛细血管壁，HSPN中还会累及全身多处小血管，IgG阳性率在20%~50%，MPGN罕见，新月体比例低(35%)；伴单克隆IgA沉积的肾小球肾炎肾脏病理光镜以系膜增生肾炎(12/21，57.1%)和MPGN(8/21，38.1%)为主，多伴有新月体(71%)，免疫荧光为局限于肾小球的单克隆IgA沉积于系膜区及血管襻(通常伴有C3沉积，11/14)，轻链染色呈单克隆表达λ(12/21，57.1%)或κ(9/21，42.1%)，电镜下见电子致密物无序沉积。

尽管本病与IgA肾病、HSPN差别明显，但仍有约30% IgA增生性肾小球病伴单克隆Ig沉积(PGNMID)起病初被误诊为IgA肾病，而在误诊的患者中多半是没有及时进行血液学检查与监测。本病中血液系统恶性肿瘤并不常见，但敏感的血液学和骨髓学检查提示大多数患者存在微量的浆细胞增殖(骨髓单克隆浆细胞＜10%)。有学者认为HSPN可以是意义不明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)的起始表现，本例患者以反复发作性双下肢皮肤紫癜为特征，且肾活检曾诊断为HSPN，但治疗效果不佳，故在疾病进展过程中仍需监测血清学检查。

治疗上，伴单克隆IgA沉积的膜增性肾小球肾炎本质上属于浆细胞病范畴，治疗的目的在于控制克隆性增殖以阻止肾脏疾病的进展。从药物疗效及耐受性来看，基于硼替佐米的治疗方案似乎是最优的选择。既往文献中也有报道应用利妥昔单抗治疗本病，但获益并不明显。2010年对沙利度胺的研究出现重大突破，研究显示沙利度胺能够改变T细胞和B细胞功能，进而达到治疗各种血液系统恶性肿瘤的目的。本例患者因经济条件限制，且考虑内皮增生明显伴较多炎性细胞浸润，给予甲泼尼龙冲击(0.5g/d×3)，后续给予泼尼松+沙利度胺(TD)方案化疗。但本例患者沙利度胺治疗效果欠佳，后续硼替佐米治疗后疾病得到明显缓解。此类疾病治疗完全缓解是指尿蛋白定量＜500mg/24h,且肾功能正常，部分缓解则是指尿蛋白定量减少超过50%且＜2g/24h,且肾功能稳定。

来源：《中国医学论坛报》2021年12月16日A3、A8版