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阿尔茨海默病（AD）给患者、家庭、社会带来沉重的疾病负担，随着我国人口老龄化程度的加剧，AD的流行病学趋势不容乐观。与此同时，各类新药研发如火如荼，令人期待。为了助力提高我国AD的诊疗水平、促进学科发展，中国医学论坛报社以国家卫生健康委员会国际交流与合作中心发起的“领航计划”为载体，聚焦AD领域，特推出“领航计划·“默”上花开”大咖访谈栏目。
近年来，AD发病机制与治疗不断产生新的突破，本期访谈中，本报特邀中日友好医院彭丹涛教授、北京大学第一医院孙永安教授畅谈AD发病机制以及疾病管理最新研究进展。本文整理访谈精要如下，与读者共享。
AD因其极高的患病率、致残率、治疗率和沉重的疾病负担，受到全球医务工作者及患者的广泛关注。
正常人年老后也会出现一定程度的脑萎缩，即生理性脑萎缩，而AD属于病理性脑萎缩，目前在发病机制方面最主流的观点为β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说，该假说认为，Aβ过度产生或清除障碍在脑内过度积聚是导致AD一系列病理生理改变的上游和中心触发因素，从而进一步促使Aβ沉积，形成级联放大反应，最终导致神经元减少，神经递质异常，引发临床认知和行为症状。
具体来说，在内因（比如遗传易感性基因）和外因（慢病、情绪、生活习惯等）共同作用下，大脑中的淀粉样前体蛋白（APP）剪切出现问题导致Aβ单体沉积。通常少量的Aβ单体是可溶的，无神经毒性；Aβ的过量产生或清除过慢均会诱导Aβ单体堆积为寡聚体，最终形成老年斑。老年斑进一步阻塞离子通道，改变钙稳态，增加线粒体氧化应激，减弱能量代谢和葡萄糖调节，从而破坏健康神经元，最终导致神经元凋亡。
因此，研究抑制Aβ生成（分泌酶抑制剂）和促进Aβ清除（免疫疗法）的药物是预防和治疗AD的重要策略。其中Aβ单体在细胞内形成，毒性更大，可抑制Tau蛋白与微管结合，细胞骨架塌陷，无法进行轴浆运输，最终导致神经元细胞萎缩。因而针对Aβ单体、寡聚体的治疗可以有效减少细胞毒性，继而减少异常神经元纤维损害，最终减少老年斑的产生，从而达到预防AD的效果。
无论是哪种AD发病机制假说，都离不开病理生理改变导致神经元萎缩、进而产生临床症状这一路径，其中围绕靶向Aβ途径即清除或阻止Aβ聚集开展了一系列研究。最初研究者将APP毒性端去除，仅保留抗原端，类似灭毒疫苗，在动物身上注射，发现其脑内Aβ减少，之后开展人体Ⅱ期研究，发现受试者在接种4个月后，大脑中Aβ明显减少，并且其中有2例无斑块状态可以维持长达14年，但该药物最终由于无菌性脑膜炎等严重不良反应而终止试验。
之后研究者想到直接应用Aβ抗体进行治疗，一代药物临床试验大多宣告失败，二代药物渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体Aducanumab于去年被美国FDA批准上市，成为自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药，靶向Aβ及寡聚体，减少Aβ聚集毒性和细胞萎缩，在国际Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中也有很好的数据。目前，Aβ-PET成像手段可以显示颅内是否存在Aβ聚集，我们发现，应用Aducanumab一段时间后，受试者Aβ-PET的标准摄取值比率（SUVr）明显下降，同时认知量表也出现一定程度的改善。我们期待此类既能改善临床症状、又能延缓疾病进展的新药尽快上市，使患者更早、更多获益。
AD一直是全球领域饱受关注的最难攻克的疾病之一。除了病理方面，也开展了神经、免疫、代谢等多方面研究。
神经递质假说认为，AD患者乙酰胆碱酯酶（AChE）和乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性增强，使乙酰胆碱的合成减少、分解增加，影响正常神经功能，从而导致严重的认知障碍，因而药物方面可以应用神经递质治疗，目前国际上对于多奈哌齐、5-羟色胺等药物的剂量选择也有相关探讨。
而代谢方面研究认为，大脑的主要能量来源是葡萄糖，消耗葡萄糖的能力下降、胰岛素抵抗，也会出现神经元功能下降，因而AD也有“3型糖尿病”之称，改善神经元的营养代谢或许可以改善细胞萎缩状况，围绕胰腺分泌的药物比如胰岛素受体增敏剂以及干细胞移植等研究都在如火如荼开展。
此外，除了靶向老年斑外，国际上还针对去除神经原纤维缠结比如Tau蛋白抗体进行了相关研究。相信在不同机制研究的综合治疗下，AD患者的临床症状可以得到较好的控制，未来可以进一步量化AD疾病发展，从而提高AD患者的生活质量，并减轻家庭和社会负担。
前移诊断时机，提高复诊率和药物可及性
从《中国AD患者诊疗现状调研报告》中我们看到，约2/3的AD患者在出现症状1年内就诊，如果识别时机能够进一步前移，在超早期或临床前期发现，将为早期干预提供最佳时机。但此阶段患者症状往往非常轻微甚至无症状，发现率很低，主要通过体检或主动认知筛查发现，而调研报告显示仅10.06%的患者是因体检或筛查后就诊。目前的新药Lecanemab也是针对轻度AD和阿尔茨海默病源性的轻度认知障碍（MCI）的药物。因此，加强科普宣教、提高公众体检和主动筛查意识是一项重要任务。
此外，AD患者复诊情况尚不理想， AD治疗药物以及老年患者共病治疗药物的经济负担、副反应都是突出的现实问题。所幸近年部分药物大幅降价、部分进入国家医保药品目录，一定程度提高了可及性，预计未来我国AD患者长期治疗依从性能够有所提升。照护形式方面，我国与西方发达国家、国内城市与农村地区间都有较大差异，我国目前仍以居家照护为主（占比62.99%）。
ADC是中国老年保健协会全国性的分支机构，属于非营利性、非政府组织，是国内最早成立的AD相关专业委员会，2002年被正式批准为国际AD协会（ADI）在中国大陆唯一的正式成员。ADC成员大部分为全国各地的医学专家，近年也吸纳了一些热心于AD宣传教育、社会服务的各界人士。
长期以来，ADC致力于AD的健康宣教、提高公众认知，为患者及照护者提供支持和帮助，对于一些政策的推动也做了大量工作、提供科学信息和合理化建议，旨在改善AD患者的卫生保健和社会服务条件。同时，ADC还组织了大量的国内学术交流、专业培训，提高医护人员临床技能，制定和发布了一系列相关的指南、手册及各种白皮书。此外，ADC与ADI保持着密切的交流，积极吸收国际前沿进展和先进理念、经验，并对外展示和分享中国成果，助力提升国际影响力。
回望过去几十年，AD治疗药物发展一度沉寂，各大企业投入了大量的研发资金和人力，却多以失败告终，很长一段时期内，该领域陷入难以突破的僵局，但我们一直在坚守，如今终于拨云见日、迎来曙光。早期诊断各种标志物突飞猛进，为早期识别提供了有力武器；Aducanumab、Lecanemab等新药为患者带来了获益希望。最新公布的Lecanemab用于早期AD患者治疗的国际多中心Ⅲ期试验——Clarity AD研究积极阳性结果更是鼓舞人心，达到主要终点（CDR-SB量表评分较基线的变化）和全部关键次要终点，且安全性可接受，成果发表于全球顶刊《新英格兰医学杂志》，是全球AD领域的重要里程碑，是DMT 在AD治疗的重大突破，临床前景广阔。
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