乳腺癌是全球第一大癌种，其中约70%为激素受体阳性（HR+）。本文将从化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗等方面总结2022年乳腺癌领域的重大进展，并对乳腺癌未来研究方向进行展望，以期更好地指导乳腺癌个体化治疗。

1.化疗

紫杉类药物是乳腺癌治疗中最常用的药物之一，广泛应用于乳腺癌的新辅助、辅助及晚期治疗等多个阶段。神经毒性是紫杉类药物常见的不良反应，发生率约为60%～70%，常呈剂量依赖性和累积性，主要包括感觉神经毒性、自主神经毒性、运动神经毒性等。目前，化疗诱发的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）已成为提前终止紫杉类药物治疗的主要原因之一，对患者的生活质量甚至预后产生不良影响。一项基于中国乳腺癌患者神经毒性、全国9个中心参与的患者自报告结局（patient-reported outcome，PRO）研究发现，在纳入研究的1234名乳腺癌患者中，大多数接受白蛋白紫杉醇治疗的患者（81.4%）报告与感觉状况相关的手脚麻木，而紫杉醇组（47.2%）和多西他赛组（44.4%）的患者主要报告运动和自主神经症状。紫杉醇组（HR = 0.59，P = 0.008）和多西紫杉醇组（HR = 0.65，P = 0.02）患者报告的神经毒性风险显著低于白蛋白紫杉醇组，这些发现有助于早期诊断和干预乳腺癌患者紫杉类相关的神经毒性。

2.靶向治疗

2.1  抗HER2靶向治疗  HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%，具有侵袭性强、预后差等特点。抗HER2靶向药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼和曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）的出现，改善了HER2阳性乳腺癌的预后。HER2低表达乳腺癌，约占乳腺癌患者的45%～55%，无法从传统的抗HER2靶向治疗中获益。新型抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）如Transtuzumab deruxtecan（T-DXd）的出现，改变了HER2低表达乳腺癌的治疗前景。

2.2  抗HER3靶向治疗  HER3是HER家族成员之一，与肿瘤发生、转移以及放化疗、内分泌治疗耐药密切相关。研究显示乳腺癌原发肿瘤的HER3表达率为30%，而转移癌则高达60%。Patritumab-deruxtecan（HER3-DXd）是一种新型靶向HER3 的ADC，由抗HER3单克隆抗体，通过可裂解的四肽连接子与高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd共价结合。2022年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了一项HER3-DXd治疗HER3表达阳性转移性乳腺癌的多中心I/II期研究。研究发现，HER3-DXd在不同亚型患者中表现出良好的抗肿瘤活性，在HR阳性/HER2阴性、三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）、HER2阳性乳腺癌患者中，ORR分别为30.1%、22.6%、42.9%；中位PFS时间分别为7.4个月、5.5个月、11.0个月；中位OS时间分别为14.6个月、14.6个月、19.5个月。安全性方面，HER3-DXd的不良反应谱以胃肠道和血液学毒性为主，治疗相关ILD发生率为6.6%，其中大部分（4.3%）为1～2级事件，停药相关不良事件发生率为9.9%，提示可控的安全性和良好的耐受性。这些积极的数据将为HER3-DXd的临床研究和实践奠定了基础，未来仍需在不同亚型乳腺癌中进行扩大样本量的研究。

2.3  抗Trop-2靶向治疗  人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种跨膜钙信号转导子，与肿瘤进展和预后不良有关。Trop-2在多种实体瘤中高表达，其中乳腺癌高表达比例约为78%。戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）是由抗Trop2人源单克隆抗体与细胞毒性代谢物SN-38偶联而成的新型ADC，已获批适应证用于既往接受过至少二线治疗的转移性TNBC患者。TROPiCS-02随机对照III期研究旨在探索SG在接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂及二线至四线化疗的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。SG与医生选择化疗相比，主要研究终点PFS时间为5.5个月和4.0个月，进展或死亡风险显著减少34%，第二次中期分析次要终点OS时间为14.4个月和11.2个月，总死亡风险显著减少21%。安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为74%和60%，SG组并未出现新的安全信号，且显著改善总体健康相关生活质量。基于此研究结果，NCCN指南推荐，既往内分泌治疗、CDK4/6抑制剂、至少二线化疗（含紫杉类）治疗进展后的HR阳性转移性乳腺癌，可考虑选择SG（ⅡA类证据）。这提示SG可为CDK4/6抑制剂耐药且多线治疗失败的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者提供新的治疗选择。

3.内分泌治疗

内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗策略之一，主要适用于HR阳性的乳腺癌患者，包括早期患者的新辅助和辅助内分泌治疗，以及晚期患者的解救内分泌治疗，需要长期辅助治疗或维持治疗的患者更加适合进行内分泌治疗。

现列举晚期内分泌治疗药物类别：

3.1  选择性雌激素受体调节剂和下调剂  在接受AI治疗的人群中，大约有30%～40%的患者会发生基因突变。其中，ESR1基因是主要的突变基因，由于ESR1突变可导致ER不依赖于雌激素而异常活化，是AI耐药的重要原因。拉索昔芬（Lasofoxifene）是一种三代口服选择性雌激素受体调节剂。ELAINE 1研究探索了拉索昔芬对比氟维司群在CDK4/6抑制剂联合AI治疗进展后ESR1突变的晚期乳腺癌患者中是否具有更好的抗肿瘤活性，主要研究终点表明，氟维司群组和拉索昔芬组的中位PFS时间分别为4.04个月和6.04个月，但PFS数据结果没有统计学意义（P = 0.138），ORR和CBR同样不具备统计学差异（P均为0.12），拉索昔芬的有效性还需要更大规模的研究进行探索。

雌激素受体下调剂氟维司群是乳腺癌内分泌治疗的重要选择，但是由于注射剂型可能限制这类疗法的使用范围，因此口服SERD应运而生，Giredestrant为其中之一，Ⅰb期研究显示，Giredestrant对于晚期ER阳性、HER2阴性乳腺癌显示出良好疗效。但是Giredestrant II期acelERA BC研究成果却未达到改善PFS的主要研究终点，该研究纳入既往接受过≥2 线治疗（必须包含内分泌治疗）的晚期ER阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，探索Giredestrant相比医生选择的内分泌疗法（氟维司群或AI）作为二线或三线疗法的疗效和安全性，两组的研究者评估中位PFS时间分别为5.6个月和5.4个月（P = 0.18），但Giredestrant组的CBR（31.8% vs 21.1%）和ORR（12.6% vs 7.2%）更高，且值得注意的是，在ESR1突变患者中PFS获益更加显著（中位：5.3个月 vs 3.5个月，P = 0.061）。提示Giredestrant在ESR1突变患者中似乎有前景，但还需更大样本量研究来验证。

3.3.2  联合CDK4/6抑制剂  细胞周期素依赖性激酶（CDKs）家族可以控制细胞分裂的过程，其中CDK4/6可以通过与细胞周期蛋白cyclin D形成复合物，使Rb蛋白磷酸化失活，释放E2F转录因子，从而促进细胞增殖。HR+乳腺癌的发生发展与cyclin D和CDK4/6的过度表达密切相关，因此CDK4/6抑制剂可通过高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4/6激酶活性，阻断细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药效果。

国内外指南指出，对于绝经前的晚期HR+患者，可以考虑在卵巢功能抑制（OFS）的基础上采取和绝经后患者类似的治疗手段。CDK4/6抑制剂作为HR+患者晚期一线用药，在联合芳香化酶抑制剂(AI)还是联合氟维司群之间何者更优目前尚无定论，但联合内分泌治疗已确证可以取得更好的疗效。目前国内外获批用于治疗HR+乳腺癌的CDK4/6抑制剂包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。

瑞波西利的往期研究奠定了其联合内分泌治疗在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线应用的基础。近期，MONALEESA-7研究进一步证实了瑞波西利联合内分泌治疗对绝经前及围绝经期HR+/HER2-患者一线使用改善患者生存的效果，中位无进展生存期（mPFS）较内分泌治疗获得改善，23.8个月 vs 13.0个月（HR 0.55, 95% CI 0.44-0.69; P<0.0001），中位总生存期（mOS）也获得延长，58.7个月vs 48.0 个月（HR 0.76; 95% CI, 0.61-0.96），是绝经前及围绝经期仅有的总生存改善的临床研究结果。在此基础上，邵志敏教授于2022年ESMO ASIA大会口头报告了上述研究的中国桥接试验——CLEE011A2206研究，其中绝经前队列显示，瑞波西利联合AI及OFS较内分泌治疗mPFS为27.6个月vs.14.7个月（HR 0.672, 95%CI 0.448-1.009），初步验证了瑞波西利适合我国患者。此外，瑞波西利开启了首个针对伴内脏危象或者疾病进展迅速的绝经前及围绝经期HR+/HER2-乳腺癌一线治疗的研究RIGHT Choice，该研究显示瑞波西利联合内分泌治疗较化疗改善患者mPFS 24.0个月vs 12.3个月，（HR=0.54；95% CI: 0.36-0.79；P=0.007），取得重大突破。

哌柏西利一线应用的循证医学证据源自Ⅱ期PALOMA-1研究、Ⅲ期PALOMA-2研究。PALOMA-2研究显示，对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，哌柏西利联合来曲唑较来曲唑单药可改善患者mPFS 24.8个月vs 14.5个月 (HR 0.58, 95% CI 0.46-0.72; P＜0.001)，但22年ASCO公布的90个月随访结果显示其未能改善mOS 53.9个月vs 51.2个月（HR 0.956 ; 95% CI 0.777-1.177; 单侧P = 0.3378)。

此外，阿贝西利一线探索的Monarch-3 研究中期分析尚未观察到显著OS获益，仍需进一步随访予以确证。而达尔西利则基于DAWNA-1研究获批用于HR+/HER2-乳腺癌患者二线治疗，进军一线也需更多探索。

由此可见，在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗中，CDK4/6抑制剂的问世为我国患者带来了更多选择。其中瑞波西利突破性地获得了乳腺癌领域具有显著意义的最长OS，超过5年，并率先在绝经前/围术期以及伴内脏危象患者群中取得进展，将为患者争取更多获益。

3.3.3  联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂  磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）（PI3K/AKT/mTOR）信号通路是HR阳性乳腺癌中最常见的突变通路，此通路的过度活化与内分泌耐药高度相关。

Capivasertib是首个高选择性口服小分子AKT抑制剂，能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3），FAKTION研究探索了氟维司群联合Capivasertib治疗AI治疗后进展的ER阳性转移性乳腺癌患者的有效性及安全性，2022年ASCO会议报道了氟维司群联合Capivasertib可显著改善OS和PFS，在ITT人群中，氟维司群+Capivasertib组和氟维司群+安慰剂组的中位OS时间分别为29.3个月和23.4个月（HR = 0.66，P = 0.035），中位PFS时间分别为10.3个月和4.8个月（HR = 0.56，P = 0.002），此外，研究者通过以二代测序为基础的生物标志物分析发现，存在PIK3CA/AKT/PTEN信号通路改变的患者在氟维司群+Capivasertib治疗中的获益更为显著。

4.免疫治疗

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在乳腺癌中不断取得重大突破，多项临床研究证实，无论是靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂单药还是联合化疗，均呈现出较好的生存获益。

4.1  新辅助免疫治疗  KEYNOTE-522研究评估了化疗联合帕博利珠单抗用于新辅助治疗和后续帕博利珠单抗单药用于辅助治疗，对比化疗联合安慰剂用于新辅助治疗和后续安慰剂用于辅助治疗在高危早期TNBC患者中的疗效。初步结果显示帕博利珠单抗对pCR和EFS的改善具有统计学意义和临床意义。该研究进一步探寻了残余肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）与EFS的关系，RCB可以用来评估乳腺癌患者接受新辅助治疗后肿瘤残留的多少，RCB-0、-1、-2、-3，对应于越来越大的残留肿瘤，2022年ASCO会议报道，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗，在RCB-0、-1、-2、-3亚组中，EFS事件比例分别为5.2% vs 7.3%，17.4% vs 20.0%，25.5% vs 44.3%，72.5% vs 69.2%。RCB分级增加与EFS不良预后相关，加用帕博利珠单抗可减少EFS事件的发生，这些结果表明EFS获益可扩展至未达到pCR的患者，并提示其中有帕博利珠单抗辅助治疗的作用。基于KEYNOTE-522研究的数据，帕博利珠单抗在中国获批新适应证，即联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（combined positive score，CPS）≥ 20）的早期高危TNBC患者的治疗。NeoPACT研究旨在评估去蒽环的新辅助方案卡铂+多西他赛+帕博利珠单抗在TNBC中的疗效，2022年ASCO会议报道，pCR率和RCB 0+1率分别达到58.0%和69.0%，2年EFS率为89.0%。为TNBC新辅助治疗提供了新的选择。

卡瑞利珠单抗是我国第3个获批的中国自主原研PD-1单抗，其联合化疗在晚期TNBC治疗中取得了较好的治疗效果。2022年ESMO大会公布了卡瑞利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗在早期TNBC中的有效性和安全性，患者接受4个周期的卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇序贯4个周期的卡瑞利珠单抗+表柔比星+环磷酰胺，在20名可评估疗效的患者中，总pCR率为65.0%，新辅助治疗结束时的ORR为95.0%。该方案显示出高pCR率和可接受的安全性，但需要进一步研究以验证结果。

4.2  晚期免疫治疗  免疫治疗的出现，使晚期TNBC患者看到了更多获益。SYNERGY研究探索了PD-L1单抗度伐利尤单抗+紫杉醇+卡铂±抗-CD73单克隆抗体Oleclumab在晚期TNBC一线化疗联合免疫治疗的疗效与安全性。Oleclumab是一种针对CD73的单克隆抗体，而CD73负责在肿瘤微环境中产生免疫抑制性腺苷，PD-1/PDL-1免疫检查点抑制剂和腺苷靶向抑制剂的组合旨在增强免疫反应。2022年ESMO大会报道，联合Oleclumab组和未联合组的CBR分别为43.0%和44.0%。Oleclumab的加入并没有给化疗-免疫治疗的组合带来获益。

免疫检查点抑制剂尚未在HR阳性晚期乳腺癌中得到广泛研究，这种乳腺恶性肿瘤免疫学上被认为是“冷”肿瘤。ICON研究探索了PD-1单抗纳武利尤单抗和CTLA-4单抗伊匹木单抗联合蒽环类和低剂量环磷酰胺的给药方案，联合组和单用化疗组的中位PFS时间分别为5.1个月和3.7个月（HR = 0.94），中位OS时间分别为20.9个月和19.9个月（HR = 1.13）。在化疗中同时添加纳武利尤单抗和伊匹木单抗并没有显示出任何明显的获益，且接受免疫治疗的患者有更多的免疫相关不良事件，进一步的生物标志物分析对于是否有必要进行选择性亚组的研究十分重要。

（本文由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授审校）