作者：中国人民解放军联勤保障部队第980医院 王冬梅

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，一半以上存在着明显的变时功能不全。既往研究显示，HFpEF患者的心率损害与心排血量减少和供氧能力降低[峰值耗氧量（VO₂）]相关。此外，在一些研究中发现，减慢心率药物会降低HFpEF患者的运动能力。而停用β受体阻滞剂，可以提高HFpEF患者供氧能力。然而，运动时心率加快，可减少心室充盈，降低前负荷；由于心室不完全舒张，导致充盈压力急剧增加；受心率影响的心肌收缩力增强不足，诱发心肌缺血。因此，研究人员设计了一项随机、双盲、交叉对照的临床试验，前瞻性的观察通过心房起搏提高运动心率是否能改善伴变时功能不全的HFpEF患者的运动表现。

纳入标准：左心室射血分数≥40%，窦性心律，纽约心脏协会心功能分级（NYHA分级）≥Ⅱ级，伴变时性功能不全的客观标准，植入双腔起搏器（Azure XT DR MRI Sure Scan，Medtronic）。

起搏器管理：起搏开启模式（AAI-R，速率下限为30次/分钟，活动时双斜坡速率响应，快走时目标心率为100~110次/分钟）或起搏关闭模式（VVI为30次/分钟，活动时不进行起搏，在意外的慢速心律异常时仅进行备用起搏）。

试验流程见图1。

图1 试验流程 CPET：心肺运动试验; KCCQ-OSS：堪萨斯城心肌病调查问卷总体汇总评分

主要终点：无氧阈值时VO₂（VO_{2, AT}）的变化。次要终点：峰值氧耗量（峰值VO₂）， 堪萨斯城心肌病调查问卷总体汇总评分（KCCQ-OSS），血浆NT-proBNP水平。

2014-2022年入选32例患者，3例患者失访（1例新诊断为恶性肿瘤，1例足部骨折，1例未知/失去随访），29例患者纳入研究，所有患者均为HFpEF，射血分数≥50%。

1. 在心房起搏停止阶段进行的运动测试中，心率峰值与VO_2，AT（r=0.46, P=0 .02）及峰值VO₂（r=0.51, P=0.006）呈显著相关（图2A）。心房起搏阶段的平均心房起搏比（中位数 23.87%；95% CI 13.3%~42.87%）明显高于心房起搏停止阶段（中位数 0%；95% CI 0%~0%） （P < 0.001）。在心房起搏期（中位数 0.005%；95% CI, 0%~0.168%）和心房起搏停止期（中位数0%；95% CI 0%~0.01%）均未出现显著的右室起搏，表明无医源性非同步化效应的风险。

2. 在运动测试中，与心房起搏停止期相比，心房起搏期的亚极量和极量运动中的心率显著增加（图2B）。在低水平运动期间，平均心率增加了16次/min （95% CI 10 ~ 23；P<0.001），在运动高峰时，平均心率增加了14次/min （95% CI 7~21；P < 0.001）。

图2  A：r= 0.51, P =0.006。B：P<0.001

3. 心房起搏对VO_2，AT的主要终点无显著影响（平均差值为0.3 ml/（kg·min）；95% CI −0.5 ~ 1.0 mL/（kg·min）；P =0.46）（图3），峰值VO₂的次要终点也无显著差异[平均差值为0.4 ml/（kg·min）；95% CI −0.4~1.2 ml/（kg·min）；P = 0.27]。每分通气量/二氧化碳耗量（VE/VCO₂）比值（平均差值为0.5；95% CI - 0.6~1.6；P = 0.34）及呼吸交换比值[1.20 （SD, 0.13）vs1.23（SD, 0.13）；平均差值为−0.03（95%CI −0.08~0.03）；P = 0.38]均无差异。

4. 与心房起搏阶段相比，起搏关闭期间的NT-proBNP水平 （平均差异为53 pg/ml；95% CI -117~221 pg/ml；P=0.53）及KCCQ-OSS评分（平均差值为-0.9；95%CI -11.0~9.3；P=0.86）均无显著差异（图3）。

图3 A：P = 0.46；B：P = 0.27；C：P =0.86.

5. 22例患者在两个阶段中监测了心排血量，心房起搏增加心率对运动心排血量没有显著影响（平均差值为-0.7 L/min ；95%CI -1.7~0.3 L/min；P = 0.14），但心房起搏阶段极量运动时的心排量显著降低（平均差值−24 ml；95% CI −43~−5 ml；P=0.02）。两个阶段的动静脉氧含量无显著差异（平均差异1.0 ml/dl；95% CI - 0.3 ~ 2.2 ml/dl；P = 0.13）。

6. 安全性：6例与起搏器植入相关的不良事件，包括1例上肢深静脉血栓形成，1例需要引流的心包积液（严重不良事件），1例发生可能是起搏导线导致的三尖瓣反流，3例起搏器囊袋局部皮肤反应。此外，6例发生胸痛事件，其中5例发生在心房起搏阶段。

心力衰竭患者中，HFpEF患者约占50%，主要表现为严重的运动性呼吸困难和疲劳症状（运动不耐受），使生活质量受损、运动能力严重降低及再住院率和死亡率增加。目前的多项研究支持HFpEF是一种全身性综合征，由不确定的循环因素引发和促进，可能与过多的不恰当的脂肪组织引起的全身性炎症有关，可导致广泛的线粒体和微循环功能障碍，不仅损害心脏的功能，也损害其他器官的功能，尚无有效的药物治疗。最近研究显示，钠葡萄糖共转运蛋白2 （SGLT-2）抑制剂能改善了HFpEF患者的临床事件，可能提高运动能力和生活质量；其机制可能是由于SGLT-2的广泛及多效的代谢活性，对HFpEF的多器官障碍有一定的治疗作用。

2023年，刚刚在JAMA上发表的myPACE研究（前瞻性、盲法、平行组、随机临床试验）显示，个性化加速心房起搏组（平均心率75次/min）比标准治疗组（平均心率65次/min）具有显著的临床获益，包括生活质量的改善（明尼苏达心力衰竭生活问卷评分）、活动时间增加、NT-proBNP降低及房颤发生率降低。myPACE研究支持心率调节作为HFpEF患者的治疗措施，表明适度提高心率对这种复杂的患者人群是有益的。研究者考虑到这是一项单中心试验，需要在更大的、有症状的HFpEF患者中进行额外的试验来证实这些发现。

RAPID-HF研究（预期在JAMA发表）旨在确定在运动中增加心率是否会改善HFpEF患者的运动表现。研究结果显示，运动心率与运动能力有直接关系，运动时心率随心房起搏增加而增加。然而，心房起搏频率增加对患者感知的健康状态或使用峰值VO₂和 VO₂，AT指标评价的运动表现均没有得到获益，而且心房起搏在极量运动时的心排量显著降低。分析这种益处的缺失可能与运动时的心排量减少有关，关于心房起搏频率增加使心排量降低的机制尚不明确，可能与心率增加时细胞内钙增加、舒张功能受损以及心率增加时舒张期缩短导致左室充盈降低（前负荷降低或左室舒张末期容量降低）有关。因此，阻碍了起搏时较高的运动心率所带来的心排量增加。此外，与起搏器植入相关的不良事件及起搏阶段胸痛发生率增加，胸痛可能与心房起搏相关和（或）心肌供需不匹配引起的心绞痛。因此，研究者不支持使用频率适应性心房起搏来治疗HFpEF伴变时性功能不全患者。

同是两个重要的关于HFpEF伴变时功能不全给予心房起搏提高心率的临床试验，却得出两种效果相异、结论相反的结果。

总之，通过RAPID-HF研究，说明了一项设计良好的临床试验，其阴性结果甚至比阳性结果具有更大的影响力。从中可以看到对HFpEF患者的治疗，不仅需要针对HFpEF症状，还要针对心外的异常因素，包括炎症、功能失调的多余脂肪组织及骨骼肌、微血管和线粒体功能障碍等。因此，我们对HFpEF伴变时功能不全的患者，行频率适应性心房起搏还需慎重设计，心房起搏心率不应大于80次/min。然而，也需要更多的循证医学研究证实对HFpEF伴变时功能不全的患者行心房起搏提高心率治疗的利弊，特别是在量化心率指标上进行更深入的研究。

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