徐 静1 郝家琪1,2 唐晓晴1,3 潘晓霞1,4

摘 要

67岁男性患者,3年前因胰头肿瘤行Whipple术,发病前数月服用中草药茶。肾脏损害表现为血清肌酐逐渐升高伴少量蛋白尿,肾脏病理表现为肾小管间质病变(慢性基础上急性加重),肾小管腔内较多偏振光下折光呈五彩斑斓的结晶沉积,最终诊断为继发性高草酸尿症所致草酸盐肾病。给予低草酸饮食、多饮水、维生素B6及消胆胺等治疗3月后肾功能好转。

关键词 高草酸尿症  草酸盐肾病  Whipple术

ABSTRACT

A 67-year-old male, presented with serum creatinine increased gradually accompanied with few proteinuria. The patient underwent Whipple surgery for pancreatic tumor 3 years ago and took Chinese herbal tea in recent months. Renal biopsy revealed interstitial and tubular lesions (acute on chronic), a large amount of crystal deposited in renal tubular lumen which exhibit colorful refraction under polarized light, ultimately diagnosed as oxalate nephropathy due to secondary hyperoxaluria. The renal function improved after 3 months of treatment with a low oxalate diet, plenty of drinking water, vitamin B6 and cholestastyramine.

Key words hyperoxaluria   oxalate nephropathy   Whipple surgery

现病史   67岁男性患者,因“体检发现血清肌酐(SCr)进行性升高4月余”于2020-09-27入院。

2020年5月患者因胰腺恶性肿瘤术后常规复查时发现SCr轻度升高(103～130 μmol/L),伴夜尿增多(3～4次/夜)。否认近期感染史,否认肾绞痛及特殊用药史。2020年9月SCr升至423 μmol/L,尿常规示结晶(镜检)(+),尿红细胞、白细胞和尿蛋白均阴性,24 h尿糖 103.76 mmol,肾脏超声示双肾弥漫性病变,右肾101 mm×46 mm,左肾106 mm×47 mm,左肾结石,双侧输尿管未见明显扩张。为进一步诊治入院。

既往史   高血压10余年,规律服用降压药物,血压控制在140/70 mmHg,糖尿病6年,血糖控制欠佳,否认肢体麻木、视物模糊。甲状腺功能减退史,长期服用优甲乐50 μg/d口服。3年前因胰头肿瘤行Whipple术,术前SCr 74 μmol/L,泌尿系超声及腹部CT未见肾结石;术后SCr 72～84 μmol/L,尿常规阴性。病理示导管内乳头状黏液性肿瘤,伴腺上皮重度异型增生、局灶癌变,术后“吉西他滨+替吉奥”化疗共7月。

个人史及家族史   发病前曾服用保健茶3月(每袋5g,主要成分:决明子、枸杞、牛蒡根、菊花、金银花、桂花),每天服用一袋,共90袋,总量450 g。家族中无传染病及遗传病史。

体格检查   体温36.8 ℃,脉搏55次/min,呼吸20次/min,血压143/79 mmHg,身高178 cm,体重58.0 kg,体质量指数 18.3 kg/m2。发育正常,营养中等,全身皮肤、巩膜无黄染,浅表淋巴结未扪及肿大,扁桃体不大。双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音。心律齐,未闻及杂音。腹软,无压痛反跳痛,肝脾肋下未及。双下肢无水肿。神经系统检查阴性。

其他   甲状腺功能:促甲状腺素(TSH) 4.508 1 μIU/mL,三碘甲腺原氨酸 0.75 nmol/L,甲状腺素54.03 noml/L。血尿免疫固定电泳、游离轻链比值:均正常。感染指标:乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、梅毒快速血浆反应素环状卡片试验、结核斑点试验(T-SPOT)、抗链球菌溶血素O均阴性。肿瘤指标均阴性。

影像学检查   腹部CT:胰腺术后改变。双肾B超:双肾小结石。心脏超声:射血分数63%。升主动脉近端增宽,主动脉瓣退行性变伴轻度关闭不全,轻度二尖瓣、三尖瓣关闭不全。

唇腺活检   腺泡及导管上皮无异型,局部导管周围淋巴细胞、浆细胞浸润(>50个/灶)。

光镜   肾组织2条,肾小球19～22个,1～2个球性硬化,余肾小球毛细血管袢开放欠佳,未见系膜细胞增生或基质增多,肾小球基膜未见明显增厚。肾间质中度灶性纤维增生,轻度灶性炎细胞浸润(近25%,为单核细胞、淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞)(图1A)。肾小管上皮细胞扁平、空泡变性多见,伴坏死、脱落,近端肾小管上皮细胞刷状缘脱落,部分肾小管管腔内或肾小管上皮细胞内可见结晶沉积(图1B),肾小管中度灶性萎缩。部分小叶间动脉管壁增厚、硬化,管腔狭窄,或透明变性。刚果红染色阴性,可见肾小管腔内结晶,偏振光下折光呈五彩斑斓(图1C)。

免疫荧光   肾组织1条,肾小球9个,5个球性硬化。IgG、IgA、IgM、C3、C1q、C4、轻链κ和轻链λ均阴性。

电镜   5个肾小球。肾小球基膜皱缩伴包囊腔不同程度增大、包囊纤维化。肾小球内未见明显电子致密物沉积,足突部分融合,未见系膜基质增多,未见系膜细胞增生,肾小球基膜厚度175～478 nm。肾间质灶性水肿,胶原纤维增生较明显,弥漫散在淋巴细胞、吞噬细胞、中性粒细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润,肾小管多灶性萎缩,肾小管上皮细胞空泡变性伴核固缩(图1D)。小叶间动脉管壁可见高电子密度均质物质沉积。

小结   肾小管间质病变(慢性基础上急性加重),伴肾小管腔内较多草酸结晶。符合草酸盐肾病。

本例患者临床表现为进行性肾功能受累(SCr最高达423 μmol/L),伴少量蛋白尿、非白蛋白尿及低比重尿,倾向肾小管间质病变相关性疾病。患者肾组织病理示肾小管内结晶沉积,伴肾小管间质急性和慢性病变。首先需要对肾小管内结晶的成分和成因进行鉴别(表1)[1]。

磷酸钙结晶多见于服用磷酸钠盐肠道准备药物后[2]、肿瘤溶解等所致高磷血症等患者,HE染色多为深蓝色或紫色,偏振光下无折光,Von kossa染色呈黑色,肾小管上皮细胞及肾小管管腔内可见嗜碱性钙盐沉积。尿酸结晶常为特发性,亦主要累及肾小管、肾间质,肾髓质中更为显著,因其溶解于酒精,因此在石蜡切片中仅见针尖样、放射状裂隙,周围可见细胞反应,冰冻切片上同样形状的结晶,偏振光下可见折光。环丙沙星结晶呈针尖样星状结晶,偏振光下双折光呈强阳性,Von kossa染色及茜素红染色阴性,诊断需结合环丙沙星用药史[3]。胆固醇结晶通常呈平行排列的梭形、针样、丝状、短棒样裂隙,常见于肾小血管管腔、肾小管及肾小球,冰冻切片偏振光下可见折光,脂质染色阳性。

草酸钙结晶所占的比例最高,多呈长菱形、扇形、放射状排列或针刺样,在偏振光下可见折光呈五彩斑斓,沉积于肾间质、肾小管管腔内或肾小管上皮细胞内,常引起间质炎症反应。本例患者肾小管中的结晶的特征与草酸钙结晶比较相符。结合患者3年前曾因胰头肿瘤行Whipple术,近期存在短期保健茶饮用史,全外显子测序未发现AGXT、GRHPR、HOGA1等基因突变,尿液镜检见草酸钙结晶、24 h尿草酸轻度升高,考虑诊断为Whipple术后继发性草酸盐肾病的可能性大。

继发性高草酸尿症的发病机制主要包括草酸盐或代谢为草酸盐的物质摄入增多、肠道对草酸盐的吸收增加和肠道微生物群失调引起的草酸盐降解减少。人体内的草酸盐主要来自于肝脏内源性产生和胃肠道外源性摄入两种方式。通常,尿液中草酸盐在很大程度上取决于饮食中草酸盐的摄入量,草酸盐含量高的食物或药物,如坚果、茶、杨桃、菠菜、大黄、中草药、维生素C、乙二醇等,摄入过多使血浆和尿液中草酸盐浓度升高,引起高草酸盐状态[4]。而消化道对草酸盐病理性吸收增多主要包括两种机制:(1)艰难梭菌感染:艰难梭菌毒素作用于紧密连接蛋白并破坏肠上皮细胞屏障功能,从而增加结肠对草酸盐的通透性,使草酸盐的吸收增多[5];(2)脂肪吸收不良:多种消化系统疾病和手术,如Whipple手术、胃旁路手术(RYGB)[6]、小肠切除术[7]、慢性胰腺炎[8]、克罗恩病[9]等,都可引起脂肪吸收障碍,使肠腔内游离脂肪酸增多,游离脂肪酸与钙离子结合,竞争性抑制草酸盐与钙离子的结合,因而肠腔内可溶性草酸盐增多,肠道对草酸盐吸收增加并最终导致高草酸尿症,其中RYGB是引起草酸结石的重要危险因素[10]。此外,奥利司他是一种可抑制肠道脂肪酸吸收的药物,服用奥利司他后发生急性草酸盐肾病的病例也有报道[11]。De Martines等[12]亦报道了1例77岁男性,因胰头癌行胰腺十二指肠切除术,术后进行性肾功能受损(SCr 90～326 μmol/L),肾活检示明显的肾小管病变,并伴广泛的双折射草酸晶体沉积,诊断为继发于外分泌胰腺功能不全的高草酸尿症。此外,肠道微生物群失调[13]、长期应用抗生素[14]、慢性肾脏病及维生素硫胺素或吡哆醇缺乏也会引起继发性高草酸尿症[15]。

目前,继发性高草酸尿症仍以保守治疗为主,减少草酸在全身组织沉积和防止草酸盐肾病的进展,包括减少草酸的摄入、吸收和增加草酸排泄两种方式。减少肠道对草酸盐的吸收主要包括(1)控制饮食:减少高草酸食物、脂肪及蛋白的摄入;(2)口服钙剂:以结合肠道草酸盐;(3)口服消胆胺[16]:抑制胆汁酸与草酸结合,减少草酸重吸收;(4)改善肠道菌群:补充草酸分解酶,增加肠道草酸盐的降解;(5)大剂量维生素B6冲击治疗:促进柠檬酸在尿液中与钙结合[17]。增加草酸排泄的方法包括(1)大量饮水(每日尿量>3 L):防止草酸钙在肾小管内过饱和、预防肾结石,冲刷肾小管、增加草酸钙结晶的排泄;(2)服用枸橼酸钠/钾:碱化尿液、促进草酸钙溶解[18]。

本例患者3年前因胰头肿瘤行Whipple术,引起消化道脂肪重吸收障碍,继而草酸重吸收增多,引起高草酸尿症,因此随访过程中出现SCr缓慢升高。此次发病前,患者曾服用保健茶3月。根据中国药典2020版[19],决明子中草酸钙簇晶众多,多存在于薄壁细胞中,直径8～21 μm。患者此次肾功能短期内恶化,并出现肾结石的形成,考虑与服用保健茶中含大量草酸钙,进一步加重高草酸尿症相关。早在2002年就有文献报道了茶和凉茶的草酸盐含量和钙结合能力,报道了长期饮用茶类或草药茶可摄入过多的草酸盐[20]。于健鹏等[21]的综述亦探讨了引起继发性高草酸尿症的摄入性因素,并进一步总结了治疗方案。本例患者通过减少草酸摄入和肠道吸收,增加草酸排泄等多管齐下的治疗策略,其肾功能逐渐恢复至基线水平。因此,中草药历经岁月的验证,其相关药品、汤剂及饮品已逐渐成为大众养生保健的常用方式,无禁忌者服用适当剂量的中草药通常不会引起肾脏损伤,但仍需关注中草药的成分、剂量、纯度、药物代谢速度及服用者体质、基础疾病、服用方式等,对于部分特殊患者,更需引起临床医生的高度关注。

此外,患者在住院期间诊断干燥综合征,既往甲状腺功能减退的病史但目前TSH正常。干燥综合征引起的肾损害病理上以肾小管间质性肾炎最为常见,浸润的炎细胞多以浆细胞为主,但同时合并肾小管上皮细胞空泡变性、坏死少见;甲状腺功能减退相关肾损伤病理以轻度急性肾小管间质病变为主,接受甲状腺激素替代治疗后肾功能可改善。该患者的间质炎细胞浸润为轻度,且以单核细胞、淋巴细胞为主,突出表现为肾小管上皮细胞明显空泡变性、坏死及肾小管腔内的草酸结晶。结合患者目前的肾脏病理改变及血免疫球蛋白IgG水平、红细胞沉降率(ESR)未见明显异常,无眼干、龋齿等表现,考虑目前无明显的免疫活动表现,此次肾功能急性受累更倾向于高草酸尿症导致的急性肾内梗阻、肾小管损伤引起。通过针对继发性高草酸吸收增加进行治疗,肾功能在短期内明显降至急性发病前水平(SCr 130 μmol/L),但由于患者Whipple术后脂肪吸收异常持续存在,同时有长期糖尿病和高血压病史,可能存在慢性肾脏病基础,病理亦显示除了急性肾小管间质损害,亦存在慢性改变,而导致肾功能难以完全恢复。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号