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新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼自2017年在我国获批上市以来，已在转移性结直肠癌（mCRC）、胃肠道间质瘤（GIST）、肝细胞癌（HCC）等多种恶性肿瘤治疗中展示出显著临床获益。随着其在临床应用的日益广泛，寻求最佳的个体化精准用药模式也逐步成为关注热点。在真实世界中，如何选择合适的使用剂量、减轻不良反应、兼顾疗效和耐受性以及实现更好生存获益等问题仍需更多探索和优化。
值此第8届BEST大会之际，《中国医学论坛报》特邀重庆医科大学附属第一医院张涛教授、四川省人民医院兰海涛教授和浙江省肿瘤医院卢珂教授共同探讨瑞戈非尼在中国患者真实世界临床应用中的最佳实践。本文整理访谈内容如下，供读者交流讨论。
张涛教授：探索中国人群真实世界研究数据，更好指导我国临床实践
自2017年瑞戈非尼在晚期结直肠癌三线治疗中的价值获得认可，临床对其探索也在不断加深。由于在临床实践及CONCUR研究亚组分析中，亚洲人群手足皮肤反应（HFSR）发生率均高于欧美人群，副反应的发生率和严重程度会影响患者耐受性和依从性，从而影响治疗疗效，因此有必要探索适合中国人群的使用方案和剂量。在此背景下，周爱萍教授发起并牵头的基于中国人群的单中心/多中心真实世界研究，对中国患者临床实践和疾病治疗具有更好的指导意义。在周爱萍教授的单中心研究中，患者总生存期（OS）可达16.7个月；在多中心研究中，患者OS也达到了14.1个月。两项结果均优于既往CONCUR等临床研究结果。这一疗效的取得在一定程度上依赖于瑞戈非尼的剂量调整，患者治疗的耐受性和依从性提高，从而延长药物暴露时间、提高治疗疗效。张涛教授说道：“在我们目前的临床工作中，也会采用周教授临床研究中推荐的使用剂量，确实观察到患者耐受性提高、用药时间延长，相信这会为患者带来更多的生存获益。”
此外，也有学者开展了烟酰胺降低TKI药物HFSR的基础研究，非常期待这一成果能够早日转化到临床应用中，帮助更多患者缓解相关症状，也能够进一步加强医生对应用瑞戈非尼的信心，也能令患者更好地从长疗程治疗中获益。
兰海涛教授：临床换药需兼顾症状和毒性
临床上治疗方案的调整，主要还是基于疗效和毒性的双重考量。如果患者使用药物过程中疗效好则可以继续使用该药，但若出现不可耐受的毒性问题时则需要进行治疗方案的更换。除了疗效和毒性需要纳入考量范围，患者经济问题也是换药的一项考虑指标，但现如今很多药物已进入医保目录，经济问题已经不是换药时考虑的主要参考指标。故临床治疗过程中换药主要以药物疗效为参考，疗效的评价需要综合判断，二线治疗转换为三线治疗的时机需参考患者的临床症状、经济负担、影像学检查结果和肿瘤标志物的水平进行有效评估。
瑞戈非尼在《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》中被推荐为三线治疗，该药的Chemo-break策略可以避免长期化疗带来的诸多问题，为患者的临床治疗带来长期获益。肿瘤患者自身处于一种消耗性状态导致机体状态较差，经过前线多层次的治疗以后，大部分患者的耐受性以及生活质量都较差。进行三线药物选择时，可选择的药物包括瑞戈非尼、以及后线的曲氟尿苷替匹嘧啶片等药物，此时药物耐受性成为非常重要的考量指标。
兰海涛教授分享道：“根据既往的临床治疗经验来看，我个人会倾向于选择耐受性较好、能够持续应用的药物，因为这样的药物可以使患者获益更多。”大部分结直肠癌患者中分型属于微卫星稳定型，该部分患者单用免疫治疗效果欠佳，而瑞戈非尼等TKI类药物，其抗血管生成作用可以调整、改变肿瘤的微环境，给肿瘤的免疫治疗带来更多的机会。相关的临床数据及实际病例显示，瑞戈非尼不论是单用还是联合免疫药物治疗，可以为部分患带来生存的希望。
卢珂教授：肿瘤治疗需考虑用药个体化、给药剂量灵活调整
浙江省肿瘤医院 卢珂教授
访谈中卢珂教授与大家分享了一例结直肠癌（CRC）术后伴肺转移、盆腔转移的案例。对于这种患者而言，临床治疗上最大的难点在于单纯通过内科治疗很难使患者达到无疾病状态（NED），治疗难度较大。2018年底，患者疾病出现进展，肿瘤进一步增大侵犯膀胱出现了血尿的症状。经过多学科讨论之后决定给予患者靶向药物——瑞戈非尼进行治疗，而这一选择主要基于以下4方面考虑：其一，由于患者有比较严重的膀胱出血病史，使用贝伐珠单抗在一定程度上会加重膀胱出血的风险；其二，使用贝伐珠单抗可能需要联合化疗药物治疗，而患者在前线化疗中对化疗药物比较抗拒；其三，对于既往已经接受过多线、多疗程化疗的患者，临床上会考虑采用Chemo-break策略，这对患者生活质量的提高也有一定的帮助；其四，瑞戈非尼在2018年进入了国家医保目录，采用瑞戈非尼治疗在一定程度上能够减轻该患者的经济负担。
在瑞戈非尼用药剂量的考量上，由于患者年龄较大、既往有膀胱出血的病史，而且该患者是首次使用瑞戈非尼，无法判断其对药物的耐受性如何，出于用药安全性的考虑，初始给予患者口服瑞戈非尼的剂量为80 mg/天。用药两个月以后，临床上观察到患者对药物的耐受性良好，所以从第三个月开始，患者口服瑞戈非尼的剂量就调整为120 mg/天并维持该剂量治疗1年余。此后，由于患者的肿瘤标志物出现缓慢升高，同时患者左上肺有一枚病灶增大较明显，考虑患者其余病灶基本稳定且没有出现明显的药物不良反应，后续将瑞戈非尼的口服剂量加至足量的160 mg/天，患者整体耐受可。
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