壹生资讯-【“放”眼看前沿】肠道微生物影响直肠癌新辅助放化疗疗效

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

【“放”眼看前沿】肠道微生物影响直肠癌新辅助放化疗疗效

2023-03-08作者：论坛报肿瘤小编资讯

原创

“放”眼看前沿

亲爱的读者朋友们：

笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！

2023年1月9日，北京大学肿瘤医院詹启敏院士课题组和王维虎教授团队合作在肿瘤学领域国际著名杂志《癌细胞》（Cancer Cell）发表题为Gut microbiota-mediated nucleotide synthesis attenuates the response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer的文章，北京大学肿瘤医院滕花景、王嫣和隋鑫为该论文的共同第一作者。本研究从宿主-菌群相互作用角度，通过16S rRNA、宏转录组学和代谢组学分析，揭示了肠道微生物影响局部晚期直肠癌患者新辅助放化疗疗效的分子基础。（点击阅读研究公布第一时间所发布的研究报道）

微信图片_20230412150729.png

研究背景

直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，占所有癌症相关死亡的3.2%。新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术已成为局部晚期直肠癌的标准治疗方法，但不同的局部晚期直肠癌患者对新辅助放化疗的敏感性不同，仅15%~27%的接受新辅助放化疗的患者出现病理完全缓解，20%~40%的患者肿瘤退缩不明显甚至对治疗无响应。因此，解析局部晚期直肠癌患者对新辅助放化疗响应异质性的机制已成为直肠癌治疗领域亟待解决的重要临床问题。

放化疗通过破坏肿瘤细胞的 DNA 来控制肿瘤细胞的恶性增殖。双链断裂是放化疗在细胞杀伤过程中引起的最主要的DNA损伤，癌细胞对放化疗的敏感性很大程度上取决于它们对双链断裂和DNA损伤修复的响应能力。DNA修复能力受微环境中各种代谢因素的影响。作为宿主新陈代谢的关键参与者，肠道微生物能通过诱发炎症和免疫反应影响结直肠癌的发生发展，其菌群组成也被报道能影响肿瘤治疗的敏感性。然而，这些肠道菌群的改变如何影响直肠癌新辅助放化疗疗效及其分子机制仍不清楚。

研究结果

壹

局部晚期直肠癌患者的临床特征及放化疗对其粪便微生物群落的影响

研究团队首先纳入了126例在北京大学肿瘤医院放射治疗科接受新辅助放化疗的局部晚期直肠癌患者，收集了治疗前、中、后及疗效评估等不同阶段的353份粪便标本。基于这一纵向队列，通过16s rRNA扩增子测序，发现新辅助治疗后直肠癌患者肠道微生物的多样性显著降低（图1），并且在放化疗后的直肠癌患者肠道微生物中，发现为结直肠细胞提供关键能量来源的菌群丰度发生改变，从肠道菌群的角度加深了人们对直肠癌放化疗作用的理解。

微信图片_20230412150734.png

图1 研究设计流程及肠道微生物的代谢产物通过促进受损DNA的修复导致直肠癌新辅助放化疗抵抗

贰

多组学分析发现普通拟杆菌对放化疗无响应组显著升高的核苷酸生物合成发挥关键作用

为了确定肠道微生物改变与患者放化疗响应的关系，研究团队根据NCCN肿瘤退缩分级指南和客观响应将患者分为放化疗响应组和无响应组，通过宏转录组和代谢组分析发现普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）和核苷酸生物合成通路在无响应组发生显著富集，肠道微生物的代谢组和靶向代谢物的丰度分析亦发现与核苷酸生物合成相关的代谢物在无响应组显著升高，多组学分析发现普通拟杆菌可以产生大量与核苷酸生物合成相关的代谢物，在无响应组显著升高的核苷酸生物合成中发挥了关键作用。

叁

核苷补充有助于肿瘤细胞从放化疗损伤中存活

研究团队通过体外细胞实验证实核苷补充可保护肿瘤细胞免受5-氟尿嘧啶和电离辐射的损伤。通过阻断嘧啶或嘌呤从头生物合成，能降低肿瘤细胞的存活率，而外源核苷补充能够抵消化疗药物对嘧啶或嘌呤从头生物合成的抑制，显著增加了肿瘤细胞的存活率。进一步研究发现，利用核苷转运体抑制剂阻断外源性核苷摄取能够减弱核苷混合物对5-氟尿嘧啶或电离辐射的保护作用，抑制电离辐射后DNA双链损伤的修复。这一系列体外结果表明，外源性核苷通过增强DNA修复能力保护结直肠癌细胞免受辐射和5-氟尿嘧啶的损伤。

肆

普通拟杆菌介导的核苷酸生物合成有助于原位结直肠肿瘤抵抗放化疗损伤

研究团队通过动物实验证明外源性补充核苷混合物可降低小鼠皮下移植瘤辐照后的DNA损伤，即保护结直肠癌细胞免受放疗的影响。为了模拟结直肠肿瘤与临床患者肠道菌群之间的直接交互作用，研究团队将小鼠结肠腺癌细胞系MC38细胞接种至小鼠盲肠部，建立了原位结直肠癌模型。发现普通拟杆菌灌胃显著降低了5-氟尿嘧啶对肿瘤的疗效，而这种作用可以被核苷转运蛋白的抑制剂逆转。综合上述结果，普通拟杆菌介导的核苷酸生物合成可以降低5-氟尿嘧啶对原位结直肠肿瘤的疗效。

伍

DNA修复和核苷水平与直肠癌患者放疗响应相关

研究团队通过基因集富集分析来进一步确定直肠癌患者放疗后肿瘤组织的转录组变化，发现参与DNA修复和核苷转运相关的基因在无响应肿瘤中表达增加。靶向代谢物分析发现放化疗后无响应的直肠癌患者的血浆和肿瘤组织中与核苷生物合成相关的代谢物水平增加（图2）。血清中尿酸是外源和内源性嘌呤分解的代谢产物，其丰度会随核苷酸生物合成活性的变化而波动。研究团队通过对735名患者的2205份血清样本的分析，发现与响应者相比，在放化疗后无响应的直肠癌患者血清中尿酸水平升高，且血清尿酸水平与接受新辅助放化疗后局部晚期直肠癌患者的不良预后显著相关。这一系列证据均提示血清尿酸水平是一个潜在的可用于评估直肠癌患者放化疗预后的标志物。

微信图片_20230412150738.png

图2 DNA修复和核苷水平与直肠癌患者放疗响应相关

结论

总之，此研究发现普通拟杆菌介导的核苷酸合成能通过促进肿瘤细胞的DNA修复影响局部晚期直肠癌新辅助放化疗的疗效，揭示了肠道微生物影响直肠癌新辅助治疗疗效的机制，阐明了在肿瘤治疗过程中研究肿瘤细胞和肠道微生物交互作用的重要性。

文章解读：北京大学肿瘤医院贾闵淇

内容审核：北京大学肿瘤医院姜文艺

通讯员：北京大学肿瘤医院滕悦

专家点评

微信图片_20230412150742.png

赵方庆研究员

中国科学院北京生命科学研究院研究员，博士生导师，国家杰出青年基金获得者、中国科学院特聘研究员。现任中科院北京生科院科研部副主任、中国生物信息学会基因组信息学专委会主任、Briefings in Bioinformatics、Science Bulletin、Science China Life Sciences、Genomics, Proteomics & Bioinformatics、mLife和Journal of Genetics and Genomics等国际期刊副主编或编委。先后主持十余项国家自然科学基金（包括杰青、优青、重点及集成等项目），并作为首席科学家主持科技部重点研发计划和军委科技委基础加强计划等项目。主要致力于建立高效的算法模型和实验技术，探索人体微生物与非编码RNA的结构组成与变化规律，以期解析它们与健康和疾病的关系。近年来，在Cell、Gut、Nature Biotechnology、Nature Computational Science、Nature Communications等刊物上发表通讯作者论文70余篇，其中十余篇入选ESI高被引论文。

新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术已成为局部晚期直肠癌的标准治疗方法，但不同的局部晚期直肠癌患者对新辅助治疗的敏感性不同。肿瘤细胞对放化疗的敏感性主要取决于它们对放化疗所致的DNA损伤的修复能力。

肿瘤细胞的DNA修复能力受微环境中各种代谢因素的影响，而肠道共生微生物在宿主新陈代谢过程中发挥了至关重要的作用。近年来的研究表明，肠道微生物能通过诱发炎症和免疫反应影响结直肠癌的发生发展，然而，其是否影响直肠癌新辅助放化疗的疗效及其背后的调节机制仍不清楚。

该研究首次揭示了肠道微生物在肿瘤细胞放化疗敏感性中的关键作用，并系统阐述了肠道微生物及其代谢产物对新辅助放化疗异质性响应的调节机制。该研究具有很好的原创性，为研究局部晚期直肠癌患者对新辅助放化疗响应异质性的机制提供了新思路。该研究团队发现与新辅助治疗响应及抵抗有关的肠道微生物菌群，这为筛选新辅助治疗获益的局部晚期直肠癌患者奠定了基础。此外，他们证实了肠道微生物普通拟杆菌来源的核苷能通过促进肿瘤细胞的DNA损伤修复降低局部晚期直肠癌新辅助治疗的疗效，发现与响应者相比，在放化疗后无响应的患者血清中嘌呤核苷分解的代谢物——尿酸水平升高，且血清尿酸水平与接受新辅助放化疗后患者的不良预后显著相关，为临床上评估直肠癌患者放化疗预后提供了一个潜在的标志物。

该研究后续的临床转化可能还面临着一些亟需解决的问题。例如，血清尿酸水平与新辅助放化疗后患者疗效的关系尚需独立队列进一步验证；目前尚不清楚拟杆菌属的其它成员是否可以通过介导核苷酸合成来引发类似的新辅助放化疗抵抗，仅抑制普通拟杆菌可能是不够的；肠道微生物群的特异性靶向仍然具有极大的挑战性。此外，由于肿瘤的异质性，不同的患者甚至不同的肿瘤细胞具有不同的体细胞突变，肿瘤治疗也会诱导产生新的突变，这些不同的突变对肿瘤细胞在治疗条件下的生存可能具有不同的影响。这种肠道微生物来源的外源信号是如何与肿瘤细胞自身的遗传突变协同作用影响肿瘤治疗的敏感性，仍有待进一步阐明。

中国医学论坛报原创整理，未经授权禁止转载

200 评论

知情同意书

【“放”眼看前沿】肠道微生物影响直肠癌新辅助放化疗疗效

热门资讯

关于我们

中国医学论坛报微信矩阵

助力乡村振兴帮扶行动

友情链接