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汇报:南方医科大学南方医院 王蔷
点评:南方医科大学南方医院 许娜
氟马替尼的上市为慢粒专家和患者都提供了新的用药选择,氟马替尼III期临床研究结果及真实世界研究数据充分证明了氟马替尼在慢性髓性白血病(CML)一线治疗中的疗效和安全性,为CML专家及患者提供了新的治疗选择。《2020版慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》亦推荐氟马替尼可作为CML一线用药,但目前氟马替尼二线治疗的循证数据尚不充分,有待我们进一步探索。本期分享一例对多种TKIs不耐受转换氟马替尼治疗的病例。
病例讲解
王蔷 南方医科大学南方医院血液科
博士 主治医师
南方医院血液科骨髓增殖性疾病亚专科成员
南方医院血液科急性淋巴细胞白血病亚专科成员
2016-2017年赴美国盐湖城犹他大学Huntsman Cancer Institute留学访问
获国家青年基金及广东省级课题项目资助
Leukemia及International Journal of Oncology等国内外杂志发表学术论文
中国抗癌协会康复会血液与干细胞移植分会 青年委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会 委员
病例介绍
廖XX,39岁,女性,2018-10-6发病,外院诊断CML。
既往史、婚育史、家族史均无特殊。
实验室检查
外院血常规:WBC 305×109/L,Hg 82g/l, PLT 386×109/L, BASO% 1.4%, EO% 1.9%。
腹部超声:肝右叶斜径16.0cm,肋下2cm,脾厚7cm,脾脏肋下26cm。
形态学示:骨髓增生极度活跃,粒系增生极度活跃占97%,早粒、中粒、晚粒及杆状核增加,幼稚细胞占1%,外周血白细胞升高。
FISH示:BCR/ABL融合基因阳性细胞占90%。
染色体示:46,XX,t(9;22;19)(q34;q11;p13)[16]/46,XX[4]。
PCR示:BCR-ABL/ABL(P210)(IS) 91.3%。
入院诊断
慢性粒细胞白血病-慢性期
诊疗方案
2018.10.18在外院选用伊马替尼 400mg qd开始治疗,1个月后血小板下降,后期三次调整剂量或停药,2.21血小板下降到了5G/L,决定停用伊马替尼。
2019.3.10改用尼罗替尼,用药后血小板最低降至2G/L;2019.9.23 BCR-ABL1/ABL1 87.63%,再次换药,2019-10-18改用达沙替尼,患者不耐受情况未减轻,同时血小板减少持续不见明显好转,转入我院。
入院评估查基因突变,南方医院团队分析TKI不耐受可能与基因突变相关:
1. CUX1, KIT, and GATA2 基因突变可能与TKI 不耐受有关;
2. ASXL1 and TET2 突变往往对TKI耐药。
2019-11-27,选用普纳替尼,患者持续血液学不耐受状态,再次停药。
2代TKI药物:尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼、泊那替尼
二线相关数据:尼洛替尼、达沙替尼对不同分期CML患者治疗效果相似,但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及毒性。氟马替尼缺乏二线治疗相关数据。
选择原则
1. 综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。
2. 根据BCR-ABL激酶区突变选择。
选用氟马替尼的考量因素:
1. 氟马替尼与野生型BCR-ABL激酶结合力更强;
2. 氟马替尼脱靶现象更少,安全性更高;
3. 氟马替尼的安全性优于现有二代TKI。
真实世界数据示,既往使用TKI并进行氟马替尼二线转换患者不属于个例,统计学具有意义。
既往使用伊马替尼的患者换药的最主要原因是未达最佳反应;既往使用其他二代TKI的患者换药的原因多数是不耐受。
既往使用二代TKI或≥2种TKI后续换药的患者合并症较多。
二线转换后,转换患者3个月、6个月MMR率为30.6% 、45.5%。
真实世界数据示,无论是新诊断病人或二线转换病人,在3个月、6个月的时候都明显达到良好的疗效,并且耐受。
截止2020年8月,南方医院单中心数据显示氟马替尼治疗CML-CP目前只出现了可控的轻度不良反应,安全性进一步得到认可。
后期随访
2020-6,BCR/ABL(P210)IS:0.291%。
2020-9-22BCR/ABL(P210)IS:0.1% 。
首次达到最佳反应疗效,诊疗期间,血小板逐渐上升并维持在80*10^9/L,患者对氟马替尼适应良好。
后 期 总 结
1. CML 各类TKI治疗中,血液学不良反应常见;
2. 该患者既往使用4种TKI治疗均出现血液学不耐受;
3. 氟马替尼治疗2月后MR获得最佳反应疗效;
4. 氟马替尼血液学毒性低、耐受性良好。
专家点评
许娜 博士 副主任医师
硕士研究生导师
南方医科大学南方医院
广东省医学杰出人才
广东省中西医结合学会血液病专业委会常委
中国第二届MDS/MPN工作组委员
广东省血液病质控中心秘书
广东省医学会血液病学分会贫血/MDS组成员
广东省女医师协会-血液学分会委员
专长MPN临床科研工作,主持及参与多项国家自然科学基金、省市级科研基金,发表科研学术论文50余篇,以第一作者发表SCI论文10篇。
CML的基本治疗目标是阻止疾病进展,延长生存期。然而随着时代的发展,TKIs的不断更新迭代,CML的治疗目标不断提高,患者开始不仅仅要求疗效,更进一步要求更好的安全性。TKIs的不良反应中血液学的不耐受往往是导致患者用药减量,停药的主要原因。
通过氟马替尼的三期临床数据可以明显地看到氟马替尼一线治疗的优势,我们中心的单中心数据和真实世界中获得的数据也可以看到氟马替尼不仅仅在新诊断患者上具有较好的疗效,也能在二线治疗中获得良好的疗效和安全性。因此,我们在该患者既往使用了4种TKI均发现血液学不耐受时,我们选择了氟马替尼。通过氟马替尼治疗的3个月,患者的融合基因稳定,并达到了MMR,与此同时,患者的血液学毒性也明显缓解。
综观以上临床用药,可尽早考虑CML诊疗中氟马替尼的应用,以获取良好治疗效果的同时保障用药安全性提升患者生活质量。甲磺酸氟马替尼是我国首个原研的二代新型TKI。氟马替尼的上市不仅仅证明了我国新药的研发实力,更是为临床用药提供了更有力的武器,补充了目前临床上的用药需求,疗效和安全性上的双向优化也让患者切实获益。
参考文献
1. 慢性髓系白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)
2. 2020ELN慢性髓系白血病的治疗建议
3. NCCN临床实践指南,慢性髓性白血病(2020.v3)
文稿/美编 I FLORA
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